Новый источник энергии внутри клеток

Все клетки нуждаются в молекуле АТФ, которая генерируется в митохондриях для обеспечения энергией метаболизма, динамики и роста. В меньшей степени, особенно в раковых клетках, АТФ может также вырабатываться в цитоплазме за счёт энергии, получаемой при расщеплении глюкозы. Этих источников АТФ достаточно для энергетических потребностей клеток в нормальных условиях.

Однако в ответ на стрессовые внешние сигналы или обширные повреждения ДНК клеткам необходимо глобально перепрограммировать паттерн экспрессии генов. Этот процесс требует масштабной перестройки хроматина для получения доступа к регуляторной информации, закодированной в ДНК.

ДНК в ядре упакована в хроматин таким образом, что доступ к генетической информации ограничен. Глобальное перепрограммирование экспрессии генов для борьбы со стрессом и высоким уровнем повреждения ДНК требует ослабления взаимодействия ДНК с белками хроматина. Модификация белков хроматина потребляет огромное количество энергии. Чтобы покрыть эти особые потребности, клеткам требуется дополнительное количество АТФ, поэтому активируется новый путь для его получения.

В статье, опубликованной 3 июня в журнале Science, исследователи из Центра геномной регуляции (CRG) под руководством старшего группового лидера Мигеля Беато в сотрудничестве с Университетом Помпеу Фабра, Институтом биомедицинских исследований в Барселоне и Университетом Ровира и Вирхили в Таррагоне (Испания) впервые описали новый путь генерации энергии внутри клеточного ядра для ремоделинга хроматина и перепрограммирования экспрессии генов. Они также определили функции ферментов, участвующих на каждом этапе этого процесса, и то, как они активируются в ответ на стрессовые сигналы. Эти результаты помогут понять механизмы, лежащие в основе ремоделинга хроматина, его связь с повреждением ДНК и, как следствие, с раком.

"Исключительные ситуации требуют экстраординарных мер. Когда клеткам необходимо справиться с глобальным перепрограммированием экспрессии генов, им требуется много энергии в ядре. В таких ситуациях клетки блокируют выработку АТФ в митохондриях и цитоплазме, чтобы сосредоточиться на главной задаче в ядре", — говорит Мигель Беато.

Исследователи обнаружили, что поли-АДФ-рибоза (PAR), один из главных участников декомпактизации хроматина и репарации повреждений ДНК, является краеугольным камнем для синтеза АТФ в ядре. Её строительные блоки, АДФ-рибоза, используются ядерным ферментом NUDIX5 для генерации АТФ. Блокирование активности NUDIX5 препятствует ремоделингу хроматина, перепрограммированию экспрессии генов и адаптации клетки к стрессу или повреждению ДНК.

"Наши результаты указывают на NUDIX5 как на ключевого игрока в синтезе ядерного АТФ для ремоделинга хроматина. Поскольку NUDIX5 сверхэкспрессирован при различных типах рака, это фундаментальное открытие может внести вклад в таргетную терапию рака. NUDIX5 может быть биомаркером для стратификации рака и новой потенциальной мишенью для будущего лечения", — заключает Рони Райт, первый автор статьи.