Как сделать раковые клетки более уязвимыми к гибели

Химиотерапия и радиация призваны убивать раковые клетки, но часто они выживают даже после высоких доз лечения. Чтобы повысить эффективность терапии, учёные ищут способы изменить внутренние механизмы раковых клеток, сделав их более восприимчивыми к гибели.

Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе определили, как ключевой белок в раковых клетках меняет форму, чтобы запустить репарацию (восстановление) повреждений ДНК, вызванных лечением. Блокировка этого встроенного механизма ремонта с помощью лекарств потенциально может сделать химио- или радиотерапию более эффективной.

Исследование, опубликованное 9 ноября в журнале Nature Structural & Molecular Biology, было проведено на белке Mec1 у дрожжей. Его человеческий аналог — белок ATR. Эти белки активируются при стрессе клетки и отвечают за обнаружение и устранение повреждений ДНК до деления клетки, чтобы не передать повреждения дочерним клеткам.

• В здоровых клетках эта активация полезна — она защищает от повреждений, которые могут привести к раку.
• В раковых клетках во время терапии врачи хотели бы отключить эти механизмы репарации, чтобы клетки стали более уязвимы к дальнейшим повреждениям ДНК и погибли.

Учёные изучили мутантную версию белка Mec1, которая была постоянно активна («включена»). С помощью коллег из Имперского колледжа Лондона они определили структуру этого постоянно активного белка с чрезвычайно высоким разрешением — на уровне отдельных атомов.

Ключевое открытие: при активации белок меняет форму, «как бабочка, раскрывающая крылья». Ранее была известна только структура «выключенного» состояния.

«Определение структур как неактивной, так и активной форм этого белка даёт новое понимание того, как происходит этот переход, — сказал старший автор Питер М. Бургерс. — Ингибирование ATR является многообещающим методом лечения рака в комбинации с радиацией или химиотерапией».

Один из ингибиторов киназы ATR, сераласертиб (ceralasertib), уже проходит клинические испытания фазы 2 в США. Новые высокодетализированные структуры белка служат инструментом для улучшения существующих ингибиторов ATR или разработки новых в лаборатории.

«Это главный механизм ответа на повреждение ДНК, — пояснил первый автор Элиас А. Таннус. — В будущих исследованиях мы можем использовать эти знания о структуре, чтобы научиться тонко регулировать активность этого типа белка, с целью разработки более эффективных методов лечения рака».