Раскрытие секретов клеточной энергии

Все функции организма — работа мозга, сердцебиение, рост клеток — требуют энергии. Следовательно, неудивительно, что нарушения в производстве энергии могут способствовать широкому спектру заболеваний. Чтобы изучить этот общий знаменатель, команда учёных из Институтов Глэдстоун и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) под руководством Кена Накамуры, MD, Ph.D., обратилась к молекулярным электростанциям клетки — митохондриям.

Митохондрии преобразуют энергию (сахар, жир) из пищи в молекулы АТФ (аденозинтрифосфат). Клетки используют эти энергоносители для своих функций.

В новом исследовании, опубликованном в PLOS Biology, учёные с помощью инновационных технологий впервые создали крупномасштабный список генов, контролирующих производство клеточной энергии, хранящейся в молекулах АТФ. Их результаты дают лучшее понимание путей, критически важных для выработки энергии, и могут привести к идентификации новых мишеней для лекарств.

Когда клетки не могут поддерживать адекватный уровень АТФ, энергетический сбой может вызывать или усугублять заболевания, включая митохондриальные расстройства, болезни сердца, инсульт и нейродегенеративные заболевания. Органы, нуждающиеся в энергии больше всего — мозг, сердце и мышцы — особенно уязвимы к энергетическому дефициту, который может развиваться постепенно в течение десятилетий, например, при нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

«Несмотря на важность АТФ для функционирования наших клеток, мы очень мало понимаем, как регулируются уровни этой молекулы и какие гены вовлечены в этот процесс», — сказал Накамура, исследователь в Глэдстоуне и старший автор нового исследования. «Поэтому существует очень мало методов лечения, направленных на решение распространённых энергетических проблем в клетках».

До сих пор у учёных не было необходимых инструментов для характеристики энергорегулирующих генов. В новом исследовании команда Накамуры впервые объединила две инновационные методики, чтобы идентифицировать гены, влияющие на уровень АТФ в отдельной клетке.

Сначала исследователи использовали технику геномного редактирования CRISPR, чтобы отключать гены, подавляя по одному гену в каждой клетке. Затем они сортировали клетки с помощью инструмента скрининга, детектирующего уровни АТФ. Таким образом они обнаружили, какие гены могут повышать или понижать уровень АТФ в клетке.

Протестировав более 2200 генов, они сузили список до 156 генов, наиболее сильно влияющих на уровень АТФ.

«Мы обнаружили, что некоторые гены особенно критичны для поддержания клетками здорового уровня АТФ», — сказал первый автор исследования Брайс А. Мендельсон, MD, Ph.D., доцент педиатрии в UCSF, специализирующийся на генетических мутациях, вызывающих метаболические заболевания. «Существование таких критических узлов подозревалось, но никогда не было доказано в широком масштабе. Мы также идентифицировали некоторые гены, ранее не считавшиеся важными для производства энергии. Наши результаты могут также проложить путь к новым подходам в персонализированной или прецизионной медицине».

Коэнзим Q10 (CoQ10) естественным образом присутствует в клетках и помогает митохондриям производить энергию. Это также одно из немногих доступных лекарств для лечения пациентов с митохондриальными заболеваниями. Однако эта терапия эффективна лишь у небольшой подгруппы пациентов, поэтому исследователи стремились определить, какие мутации наиболее чувствительны к препарату.

Накамура и коллеги продемонстрировали, на какие АТФ-регулирующие гены влияет CoQ10, и считают, что их подход может позволить определить, какие пациенты будут наиболее восприимчивы к этой или другим энерго-ориентированным терапиям.

Модуляция уровня АТФ также является многообещающим терапевтическим направлением для лечения рака, поскольку некоторые раковые клетки имеют слишком много энергии, что позволяет им бесконтрольно расти. В исследовании учёные показали, что отключение определённого энергомодулирующего гена может остановить рост опухолевых клеток.

«Разработанный нами подход скрининга обладает значительным потенциалом для клинического применения», — сказал Накамура, который также является адъюнкт-профессором неврологии в UCSF. «Он поможет нам выяснить роль аномального энергетического метаболизма при различных заболеваниях и в конечном итоге может помочь разработать новые стратегии лечения этих сложных состояний».