Две стороны клеточной забывчивости

Исследователи из Университета Людвига-Максимилиана проследили, как эпигенетическая информация передается дочерним клеткам во время деления, и определили, когда восстанавливается клеточная память о развитии.

Каждая клетка тела начинается с одного и того же набора ДНК, но использует лишь его часть. Разные типы клеток отличаются, потому что активируют разные гены. Белки-гистоны служат каркасом для упаковки ДНК в хроматин, но также активно регулируют, какие гены будут работать, через химические модификации — присоединение метильных (CH₃) или ацетильных (CH₃COO-) групп. Метилирование гистонов часто подавляет экспрессию генов, а ацетилирование — активирует.

Команда профессора Акселя Имхофа из Института Адольфа Бутенандта LMU исследовала, как паттерн модификаций гистонов передается дочерним клеткам при делении. Результаты опубликованы в журнале Genes & Development.

Чтобы дочерние клетки сохраняли ту же генетическую программу, вновь синтезированные гистоны должны быть модифицированы так же, как и родительские. «Чтобы понять происхождение рака, нужно изучить этот механизм клеточной памяти, о котором пока мало известно», — говорит Имхоф.

Исследователи использовали химические предшественники с тяжелыми изотопами, чтобы пометить новые гистоны, и с помощью масс-спектрометрии отследили, как и когда в клеточном цикле они приобретают модификации родительских гистонов, то есть когда восстанавливается эпигенетическая память.

Потеря клеточной памяти

Оказалось, что добавление правильных эпигенетических меток к новым гистонам — это гонка со временем. Большинство родительских модификаций успешно восстанавливаются за один клеточный цикл. «Но бывают случаи, когда они передаются неточно, — говорит Имхоф. — Это происходит, если следующий цикл деления начинается до того, как модифицирующие ферменты доберутся до нужных участков».

Это важно для онкологии. «Сбой в передаче модификаций гистонов играет роль в потере эпигенетической информации, что может привести к дедифференцировке, характерной для опухолей», — объясняет Имхоф. Клетки опухоли «забывают», к какому типу дифференцированных клеток они принадлежали. В результате они делятся бесконтрольно, быстро размножаются и могут разрушать соседние ткани.

Перепрограммирование клеточной памяти

Эмбриональные стволовые клетки, напротив, делятся быстро, но при этом могут дифференцироваться во многие типы клеток. Это означает, что они способны перестраивать (и выборочно «забывать») существующий паттерн модификаций гистонов во время деления. «В упорядоченной последовательности дифференцировки при нормальном развитии изменения в модификациях гистонов играют очень важную роль», — отмечает Имхоф.

Сейчас ученые пытаются понять эту гибкость стволовых клеток для терапии. Например, можно превратить взрослые клетки в плюрипотентные стволовые, а затем направить их дифференцировку. «Проблема в том, что этот процесс очень неэффективен», — говорит Имхоф. Он и его коллеги надеются найти ингибиторы ферментов, модифицирующих гистоны, так как такие агенты должны облегчить целенаправленное перепрограммирование клеток.