Наследование эпигенетических меток

Международная команда под руководством молекулярного биолога Акселя Имхофа из Университета Людвига-Максимилиана (LMU) в Мюнхене изучила механизмы, контролирующие установление эпигенетических модификаций на вновь синтезированных гистонах после деления клетки.

Помимо классического генетического кода, существует второй уровень регуляции экспрессии генов — эпигенетический код. Он основан на химических модификациях ДНК и гистоновых белков, в которые она упакована. Этот код играет ключевую роль в дифференцировке и поддержании различных типов клеток в многоклеточных организмах.

Однако, в отличие от репликации самой последовательности ДНК, передача эпигенетической информации при делении клетки изучена плохо. Новое исследование, опубликованное в журнале Cell Reports, сочетает теоретическое моделирование и эксперименты для прояснения этих механизмов.

Механизм наследования модификаций гистонов

В хроматине ДНК обёрнута вокруг белковых частиц — гистонов. Химическая модификация гистонов (например, метилирование) регулирует доступность ДНК для белков, управляющих экспрессией генов. Для сохранения идентичности клеточного типа эти состояния хроматина должны стабильно передаваться дочерним клеткам.

Исследователи сосредоточились на двух специфических модификациях гистона H3:

  • Метилирование лизина в позиции 27 (K27me) — маркер неактивных генов.
  • Метилирование лизина в позиции 36 (K36me) — маркер активных генов.

Проблема в том, что при делении клетки и репликации ДНК синтезируются новые гистоны, лишённые эпигенетических модификаций. Как клетка обеспечивает правильное "наследование" паттернов модификаций на новых гистонах?

Экспериментальный подход

Команда пометила вновь синтезированные гистоны тяжёлыми изотопами, что позволило с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения отличать их от "старых" гистонов и отслеживать их судьбу в дочерних клетках.

Наблюдаемые паттерны модификаций оказались крайне сложными. Для их интерпретации учёные разработали две теоретические модели наследования эпигенетических модификаций гистонов и сравнили их с экспериментальными данными с помощью компьютерного моделирования. Учитывалось 16 возможных изоформ, так как каждый лизин в позициях 27 и 36 может быть модифицирован одной, двумя или тремя метильными группами (CH3).

Ключевые выводы

  • Моделирование показало, что паттерны метилирования двух функционально антагонистичных остатков K27me и K36me в клетках взаимно влияют друг на друга.
  • Наблюдаемые паттерны лучше всего объясняются существованием в геноме определённых доменов с заданными паттернами метилирования.
  • В быстро делящихся эмбриональных стволовых клетках уровни деметилирования во время деления клеток оказались незначительными.

Перспективы

Исследователи надеются, что их работа позволит быстрее выявлять патологические изменения эпигенетических состояний клеток. Известно, что в опухолевых клетках часто встречаются мутантные формы ферментов, ответственных за de novo модификации во время деления клеток, что, вероятно, связано с их высокой пролиферативной активностью. Это стимулирует разработку "эпилекарств" (epidrugs), модулирующих активность этих ферментов.