3D-укладка генома: Теоретическая модель объясняет, как сохраняется идентичность клетки при делении
Каждая клетка тела содержит одинаковые генетические инструкции, но экспрессирует только нужные ей гены, чтобы стать нервной, иммунной или другой из сотен типов клеток.
Судьба клетки определяется химическими модификациями белков-гистонов, которые контролируют включение/выключение генов. При делении клетка теряет половину этих модификаций. Возникает вопрос: как клетки сохраняют память о своём типе?
Новая модель MIT объясняет, как эта память передаётся при делении. Учёные предполагают, что трёхмерная укладка генома в ядре определяет, какие его участки будут промаркированы химическими модификациями.
После копирования ДНК метки частично теряются, но 3D-структура позволяет дочерней клетке легко восстановить нужные химические метки для поддержания идентичности. При каждом делении химические метки, в свою очередь, помогают восстановить 3D-укладку генома. Таким образом, жонглируя памятью между 3D-структурой и метками, её можно сохранять на протяжении сотен клеточных делений.
«Ключевой аспект различия типов клеток — разные включённые или выключенные гены. Трудно преобразовать один тип клеток в другой, потому что эти состояния очень стабильны. Мы разработали простую модель, которая выделяет качественные особенности химических систем внутри клеток и то, как они должны работать, чтобы память о экспрессии генов была стабильной», — говорит ведущий автор Джереми Оуэн.
Механизм поддержания памяти
ДНК обёрнута вокруг гистонов, образуя плотную структуру — хроматин. Модификации гистонов создают эпигенетическую память, помогающую клетке сохранять тип.
Ранее лаборатория Леонида Мирного показала, что 3D-структура хромосом частично определяется этими эпигенетическими метками. Участки хроматина с метками, запрещающими считывание ДНК, притягиваются друг к другу, образуя плотные сгустки — гетерохроматин, труднодоступные для клетки.
В новом исследовании учёные смоделировали, как эти метки сохраняются из поколения в поколение. Они создали компьютерную модель полимера с помеченными областями и увидели, что эти области слипаются, образуя плотный сгусток.
При делении каждая копия ДНК получает около половины эпигенетических меток. Клетке нужно восстановить утраченные метки, и складывание хромосом служит схемой для их нанесения.
Модификации добавляют специализированные ферменты «считыватели-писатели». Каждый фермент специфичен к определённой метке: «считав» существующие метки, он «записывает» дополнительные в nearby locations. Если хроматин уже свёрнут в 3D-структуру, метки будут накапливаться в регионах, уже имевших модификации от родительской клетки.
«Есть несколько доказательств, что распространение может происходить в 3D. Если две части находятся рядом в пространстве, даже если они не соседствуют вдоль ДНК, распространение может произойти от одной к другой. Вот как 3D-структура может влиять на распространение этих меток», — объясняет Оуэн.
Этот процесс аналогичен распространению инфекции: чем больше контактов у региона хроматина с другими, тем выше вероятность его модификации. Плотные регионы гетерохроматина подобны городам с множеством социальных взаимодействий, а остальной геном — малонаселённой сельской местности.
«Это означает, что метки будут повсюду в плотной области и будут очень редкими за её пределами», — говорит Мирный.
Модель также предполагает возможные параллели между эпигенетической памятью в свёрнутом полимере и памятью в нейронной сети. Узоры меток аналогичны связям между нейронами, которые срабатывают вместе.
«В широком смысле это предполагает, что подобно тому, как нейронные сети способны к сложной обработке информации, описанный нами механизм эпигенетической памяти может не только хранить, но и обрабатывать информацию», — добавляет Мирный.
Эпигенетическая эрозия
Первоначально модель показала, что активность ферментов «считывателей-писателей» в конечном итоге приведёт к покрытию метками всего генома. Ослабление фермента в модели вызывало потерю памяти за несколько поколений.
Чтобы модель точнее отражала сохранение меток, исследователи добавили ограничение: количество доступного фермента. Они обнаружили, что если количество фермента составляет от 0,1 до 1% от числа гистонов (процент основан на оценках реальной распространённости этих ферментов), их модель могла точно поддерживать эпигенетическую память до сотен поколений, в зависимости от сложности эпигенетического узора.
Известно, что клетки начинают терять эпигенетическую память с возрастом. Теперь исследователи планируют изучить, может ли описанный процесс играть роль в эпигенетической эрозии и потере клеточной идентичности. Они также планируют смоделировать болезнь прогерия, при которой генетическая мутация приводит к потере гетерохроматина и ускоренному старению.
«Механистическая связь между этими мутациями и происходящими в итоге эпигенетическими изменениями плохо изучена. Было бы здорово использовать такую модель, как наша, где есть динамические метки вместе с динамикой полимера, чтобы попытаться это объяснить», — говорит Оуэн.
Учёные также надеются экспериментально проверить предсказания модели, например, изменяя уровень ферментов «считывателей-писателей» в живых клетках и измеряя влияние на эпигенетическую память.