Клетки используют субоптимальную стратегию для выживания
Новое исследование Университета Райса показывает, что для понимания метаболизма и его роли в эволюции учёным следует искать признаки субоптимальной работы клеток.
Исследование, опубликованное в журнале BMC Systems Biology, описывает вычислительный метод corsoFBA (от flux balance analysis). Этот метод предсказывает внутренний клеточный флюкс — скорость, с которой клетки перерабатывают и запасают энергию — в условиях так называемого субоптимального роста.
Конечная цель работы — понять, как организмы, включая человека, адаптируются к меняющимся условиям, например, как тело реагирует во время физических упражнений.
Метод позволяет моделировать, как метаболические пути (цепи химических реакций в клетках) будут реагировать на наличие или отсутствие определённых условий, таких как доступность кислорода или кислотность среды. Он измеряет, как клетка тратит свои фиксированные энергетические ресурсы — белковую стоимость — для поддержания флюкса более чем в одном пути.
Исследование основано на работе аспиранта Райса, бывшего члена сборной Бразилии по плаванию Андре Шульца. Его опыт тренировок в условиях высокогорья для максимизации выносливости за счёт адаптации метаболических путей привёл к интересу в науке.
Лаборатория Амины Кутуб в Райсе изучает гипоксию (кислородное голодание) и её влияние на биологические системы. Стандартные компьютерные модели, такие как FBA, разработанные в 1980-х, анализируют оптимальную работу метаболического пути, но, по словам Шульца, не дают полной картины.
"FBA ориентирована на оптимизацию и хорошо работает с микроорганизмами, например, E. coli, где можно предположить, что бактерии стремятся расти максимально. Но если взять мышечную клетку, она не всегда пытается сокращаться с максимальной силой. Поэтому способность видеть, что делает система на субоптимальных уровнях, полезна".
Исследователи, включая пионера в области реконструкции метаболизма по геному Бернхарда Палссона, пришли к идее, что два фактора — жадность и страх — могут удерживать производительность клетки на субоптимальном уровне для её же блага.
"Когда бактерии "жадные", они хотят расти и размножаться. Но условия могут измениться, и им придётся адаптироваться. Поэтому они инвестируют белковую стоимость и оставляют некоторый флюкс через альтернативные пути на случай, если, например, резко изменится pH или придётся переключиться с глюкозы на ацетат. Эта часть "страха" держит их в готовности и отнимает ресурсы у "жадности"", — объясняет Шульц.
Амина Кутуб предполагает, что организмы подстраховываются в качестве обычной практики. Изучение альтернативных молекулярных путей может дать ключи к их использованию в интересах пациентов.
"Наш вопрос: как путь ответа на гипоксию взаимодействует с метаболизмом, позволяя животным адаптироваться на уровне ткани и всего организма? Ответ для млекопитающих — клетки не оптимизируют эти пути для достижения максимально возможного роста, за возможным исключением раковых клеток".
Ближайшая цель — использовать модель Шульца для предсказания адаптации человека к гипоксии высокогорья и низменностей.
"Сначала мы будем тестировать на оленьих мышах, адаптировавшихся к двум крайним средам: горам Колорадо и Долине Смерти", — говорит Кутуб.
Хотя исследование как доказательство концепции фокусируется на флюксе у одноклеточных бактерий, текущая работа лаборатории расширит анализ на мышечную, печёночную и жировую ткани млекопитающих.
"Мы выбрали эти ткани, потому что они особенно важны во время физических упражнений".