Расшифрован механизм «чтения-записи» в клетке для передачи инструкций по экспрессии генов

Исследователи RIKEN раскрыли механизм «чтения-записи», с помощью которого клетки копируют и используют химические инструкции для экспрессии генов. Качество и количество экспрессии генов коррелируют не только с инструкциями факторов транскрипции, но и с химическими модификациями различных гистоновых белков, которые формируют каркас для ДНК в хромосомах.

Долгое время учёные дискутировали, являются ли эти модификации гистонов эпигенетической причиной активации экспрессии генов. И если да, то как они её активируют и сохраняются в процессе митоза, когда клетка делится на две дочерние.

«Гипотеза о том, что модификации гистонов — эпигенетическая причина экспрессии генов, оставалась непроверенной, потому что никто никогда не видел, могут ли эти модификации самовоспроизводиться», — поясняет Такаши Умехара из Центра динамических исследований биосистем RIKEN.

Чтобы изучить этот вопрос, команда Умехары сосредоточилась на белке p300/CBP — ферменте, который может как вносить, так и связываться с ацетильными модификациями (ацетилированием) гистоновых белков. Исследователей интересовали специфические ацетилирования на комплексе гистонов H3–H4, с которыми связывается p300/CBP. Известно, что эти модификации активируют экспрессию генов в близлежащих последовательностях ДНК.

Однако H3–H4 — лишь часть более крупной сборки «нуклеосомы», которая также включает комплекс гистонов H2B–H2A. Все эти гистоны могут нести различные паттерны ацетилирования, причинно-следственные связи между которыми были плохо изучены.

Команда Умехары разработала экспериментальную технологию, позволившую получить гистоны с ацетилированием в определённых сайтах. Затем они отследили, как p300/CBP взаимодействует с нуклеосомой, содержащей эти селективно ацетилированные человеческие гистоны, и ацетилирует её. Работа опубликована в журнале Nature Communications.

Исследователи обнаружили, что p300/CBP распознаёт и связывается со специфическими ацетильными метками на комплексе H3–H4. Затем фермент копирует эти метки на неацетилированные сайты H3–H4, а также «переписывает» их с H3–H4 на H2B–H2A в пределах той же нуклеосомы. Поскольку этот вновь ацетилированный комплекс H2B–H2A с большей вероятностью отделяется от нуклеосомы, возникает модель, в которой он в конечном итоге указывает, какие гены должны быть транскрибированы клеточным транскрипционным аппаратом.

Эти результаты дают беспрецедентное представление о том, как p300/CBP передаёт ацетильные метки вновь разделившимся клеткам и использует эти метки эпигенетически для экспрессии генов. «Я даже не мог представить себе такой элегантный механизм инь-ян для наследования и экспрессии эпигенетической информации», — говорит Умехара.

Теперь команда планирует изучить, насколько эти процессы консервативны у неживотных видов, включая дрожжи и растения.