Новое исследование раскрывает механизм формирования высокоупорядоченной структуры ДНК

Совместная исследовательская группа под руководством профессора Джа Йил Ли (Школа наук о жизни, UNIST) и профессора Джи-Джун Сонг (Департамент биологических наук, KAIST) раскрыла структуру и механизм работы белков, которые сильно сверхэкспрессируются при раке и связаны с плохими прогнозами для пациентов. Эти открытия могут ускорить поиск и разработку новых противораковых препаратов.

ДНК существует в высокоупорядоченной структуре внутри клеток. Эта структура, известная как хроматин, состоит из ДНК, обёрнутой вокруг определённых белков — гистонов. Функция хроматина — упаковывать ДНК в малый объём, чтобы она поместилась в ядро клетки, а также защищать структуру и последовательность ДНК.

Регуляция гистоновых белков позволяет нитям ДНК закручиваться более плотно или свободно во время процессов репликации ДНК и экспрессии генов. Однако проблемы могут возникнуть, когда гистоны слипаются или нити ДНК переплетаются. Действительно, нарушение регуляции структур хроматина может привести к аномальной экспрессии генов и, в конечном итоге, к нарушениям развития или раку.

Гистоновые шапероны отвечают за добавление и удаление специфических гистонов во время процесса упаковки ДНК. Таким образом, они также играют ключевую роль в сборке и разборке хроматина.

Исследование было сосредоточено на ATAD2 (также называемом ANCCA) — гистоновом шапероне, который участвует в регуляции плотности нуклеосом путём загрузки или удаления гистонов H3-H4. Он сильно сверхэкспрессируется при некоторых видах рака и связан с плохими прогнозами для пациентов. В результате существует спрос на разработку терапевтических агентов, нацеленных на белок ATAD2, и некоторые клинические испытания уже ведутся. Однако до сих пор не было опубликовано конкретной информации о структуре и функции гена ATAD2.

С помощью криоэлектронной микроскопии (Cryo-EM), позволяющей напрямую наблюдать белки в нативном и близком к нативному состоянии с атомарной детализацией, исследовательская группа определила структурные детали белка ATAD2. Они представили крио-ЭМ структуры АТФазы семейства ATAD2 с атомарным разрешением в трёх различных нуклеотидных состояниях, раскрыв уникальные структурные особенности, необходимые для загрузки гистонов на ДНК, и напрямую визуализировали переходы Abo1 от асимметричной спирали (АТФ-состояние) к симметричному кольцу (АДФ- и апо-состояния) с использованием высокоскоростной атомно-силовой микроскопии (HS-AFM).

Кроме того, исследователи обнаружили, что кислая пора ATP-Abo1 связывает пептидный субстрат, предположительно являющийся гистоновым хвостом. На основе этих результатов учёные предлагают модель, согласно которой Abo1 облегчает загрузку H3-H4, используя АТФ.

«Это исследование имеет большое значение, поскольку раскрывает структуру и механизм белка гистоновых шаперонов с использованием передовых биофизических методов, таких как крио-ЭМ», — говорит профессор Ли. «Это ускорит разработку кандидатов в лекарства, нацеленных на ATAD2».