Как клетки «заглушают» геномные остатки древних вирусов

Исследователи определили ключевые клеточные контрольные сайты, которые регулируют экспрессию генов и предотвращают активацию «скрытых» участков генома, включая древние вирусные последовательности.

Новое исследование группы Ног из EMBL Heidelberg и их коллег из EMBL Australia проливает свет на ключевые контрольные сайты, регулирующие этот процесс, особенно в отношении активности древних вирусных последовательностей в геноме.

Эпигенетические метки — это как выделения на страницах книги и пометки на полях. Учёные задались вопросом: являются ли эти метки «инструктивными» (т.е. говорят ли клетке «читай это» или «не читай это») или это просто следы предыдущего «читателя»?

Исследователи сосредоточились на молекуле H3.3, относящейся к классу гистоновых белков, которые плотно связываются с ДНК. У белка H3.3 есть два участка на его «хвосте» (K9 и K27), которые часто химически модифицируются. Предполагалось, что эти модификации являются эпигенетическими метками, помогающими клетке принимать решения об экспрессии генов, но их роль как истинных контрольных сайтов экспериментально не была доказана.

Учёные создали мутантную версию H3.3, которую нельзя было модифицировать в этих точках. Это позволило напрямую изучить последствия потери таких меток.

Мутация этих сайтов в стволовых клетках мыши привела к:

• Дефектам в дифференцировке, росте и выживаемости клеток.
• Спорадической активации генов по всему геному, включая гены, которые в стволовых клетках экспрессироваться не должны (например, специфичные для иммунной системы).

Это показало, что нормальная функция этих сайтов — поддерживать такие гены в неактивном, или «репрессированном», состоянии, позволяя стволовым клеткам оставаться стволовыми. Эффекты для двух контрольных сайтов (K9 и K27) были разными, что указывает на их различные роли в регуляции генов.

Дальнейший анализ показал, что некоторые из обычно репрессированных регионов, которые активировались при мутации гистоновых сайтов, являются древними остатками вирусов, интегрированных в наш геном.

«Эти регионы также называют эндогенными ретровирусами (ERVs), — пояснил Маттео Тровато, первый автор исследования. — В ходе эволюции они были кооптированы геномом хозяина для выполнения регуляторных функций. Например, в иммунных клетках 30% энхансеров (специфический тип регуляторного элемента ДНК) происходят от ERVs».

Исследователи обнаружили, что модификация сайта K9 в стволовых клетках приводит к активации многих таких «скрытых» энхансеров — регуляторных регионов ДНК, которые в норме заглушены.

«Репрессия этих уникальных геномных регионов критически важна для сохранения баланса программы экспрессии генов в клетке, — сказала Кюнг-Мин Ног. — Активация скрытых энхансеров запускает масштабную перестройку сети регуляции генов, что в конечном итоге влияет на идентичность и функциональность стволовой клетки».

Исследование проводилось в сотрудничестве с группой Чена Давидовича из EMBL Australia, лабораторией Бенджамина Гарсии из Вашингтонского университета в Сент-Луисе и командой Джудит Цаугг из EMBL Heidelberg. Результаты были недавно опубликованы в журнале Nature Communications.

«Это одно из первых исследований в млекопитающих, показывающее, что эти гистоновые остатки играют причинную роль в регуляции генов, — отметила Ног. — Понимание этого процесса может иметь широкие последствия для биологии развития и исследований заболеваний, особенно рака и неврологических расстройств, где регуляция генов играет важнейшую роль».