Роли каспазы-1 и газдермина D в апоптозе и пироптозе
Каспаза-1 запускает программируемый некроз (пироптоз), расщепляя газдермин-D (GSDMD). Однако клетки с дефицитом GSDMD всё равно подвержены опосредованной каспазой-1 гибели. Исследователи из Университета Канадзавы и других учреждений обнаружили, что каспаза-1 протеолитически активирует Bid и запускает апоптоз в клетках с дефицитом GSDMD. Более того, кортикальные нейроны и тучные клетки, экспрессирующие мало GSDMD, подвергаются апоптозу после соответствующей стимуляции каспазой-1- и Bid-зависимым образом. Это исследование проясняет молекулярные механизмы и биологические роли каспаза-1-индуцированного апоптоза в клетках с низкой/отсутствующей экспрессией GSDMD.
Два пути программируемой гибели
Каспаза-1, первая обнаруженная у млекопитающих каспаза, может индуцировать как апоптоз (например, в нейронах при нейродегенеративных заболеваниях), так и пироптоз (в макрофагах, инфицированных бактериями). Причина этого различия долгое время оставалась неясной.
Недавно было установлено, что пироптоз индуцируется протеолизом белка GSDMD каспазой-1. Однако макрофаги с разрушенным геном GSDMD всё же гибли при активации каспазы-1, хотя и медленнее. Это указывало на существование GSDMD-независимого механизма гибели.
От пироптоза к апоптозу в отсутствие GSDMD
Исследовательская группа обнаружила, что макрофаги с дефицитом GSDMD, инфицированные Salmonella, подвергаются апоптозу, в то время как дикие макрофаги в тех же условиях гибнут путем пироптоза. Оба пути опосредованы каспазой-1.
Далее было установлено, что в этом процессе задействованы каспаза-3 и каспаза-9, ключевые эффекторы апоптоза. В качестве посредника между каспазой-1 и митохондриальным путем апоптоза (высвобождение цитохрома c) был идентифицирован белок Bid.
- Bid — известный субстрат каспазы-8, и его расщеплённая форма (tBid) запускает апоптоз.
- Показано, что Bid также может расщепляться каспазой-1.
- В клетках с двойным дефицитом GSDMD/Bid апоптоз при активации каспазы-1 подавлялся, и они были более устойчивы к инфекции Salmonella.
Вывод: в клетках с дефицитом GSDMD каспаза-1 активирует Bid, что приводит к апоптозу.
Биологическая значимость: нейроны и тучные клетки
Нейроны: В моделях бокового амиотрофического склероза (БАС) и ишемии (лишение кислорода/глюкозы) апоптоз нейронов спинного мозга и коры сопровождался каспаза-1-зависимым расщеплением Bid. Исследование показало, что в этих тканях экспрессия GSDMD крайне низка. Культивируемые кортикальные нейроны от мышей с дефицитом каспазы-1 или Bid были менее подвержены апоптозу при ишемии.
Тучные клетки: Анализ базы данных BioGPS показал, что тучные клетки экспрессируют каспазу-1 и Bid, но мало GSDMD. При стимуляции нигерицином (бактериальный токсин, вызывающий пироптоз в макрофагах) тучные клетки подвергались каспаза-1- и Bid-зависимому апоптозу.
Перспективы и значение
Каспаза-1 экспрессируется в различных типах клеток и тканях и может быть вовлечена в патологии сердца, почек и нейродегенеративные заболевания. Теперь необходимо выяснить, является ли в каждом конкретном случае опосредованная каспазой-1 гибель клеток GSDMD-зависимым пироптозом или Bid-зависимым апоптозом.
Разработка селективных ингибиторов для отдельных видов программируемой гибели клеток в будущем может улучшить профилактику и лечение связанных с ней заболеваний.