Новый прямой триггер клеточной смерти: взаимодействие BAX и DRP1

Учёные под руководством профессоры Аны Дж. Гарсия-Саез из кластера передового опыта CECAD по исследованию старения в Кёльнском университете показали, что апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, включает прямое физическое взаимодействие между двумя белками — BAX и DRP1. DRP1 может служить прямым активатором клеточной смерти, связываясь с BAX без необходимости в других триггерах. Это открытие может привести к разработке новых регуляторов клеточной смерти для терапии рака. Статья опубликована в The EMBO Journal.

Известно, что так называемый «белок-исполнитель апоптоза» BAX встречается с DRP1 в клетке на мембране митохондрий. DRP1 — это динамин-подобный белок, играющий ключевую роль в делении митохондрий. Однако функциональные последствия их взаимодействия и вклад DRP1 в апоптоз оставались предметом споров.

BAX — ключевой белок на пути к клеточной смерти. Понимание механизма его действия критически важно для терапевтической регуляции апоптоза. Используя конфокальную флуоресцентную микроскопию сверхвысокого разрешения, биохимические и биофизические методы в модельных мембранных системах, исследовательская группа смогла продемонстрировать прямое взаимодействие двух белков в умирающих клетках. Кроме того, с помощью системы, искусственно сближающей белки, они изучили функциональные последствия взаимодействия BAX и DRP1.

«Когда мы искусственно заставляем взаимодействовать два белка, они перемещаются из цитоплазмы в митохондрии, где белковый комплекс запускает реорганизацию митохондрий. Это приводит к образованию пор в мембране. Содержимое митохондрий попадает в цитоплазму, что в конечном итоге приводит к гибели клетки», — пояснил Андреас Йеннер, первый автор исследования.

Комбинируя методы, такие как димеризационно-зависимая флуоресцентная техника, сшивка с масс-спектрометрией и анализ различных фрагментов белка, впервые удалось идентифицировать поверхность взаимодействия. DRP1 связывается с передним концом (N-концом) аминокислотной цепи BAX, который, как показано, является регуляторной областью для активности BAX.

«Было впечатляюще наблюдать, что клетки начинали умирать просто из-за вынужденного взаимодействия между BAX и DRP1, без какого-либо другого триггера смерти», — сказала Гарсия-Саез. «Замечательно, что теперь мы знаем, что DRP1 может действовать как прямой активатор апоптоза, что впервые придаёт функциональное значение связи между двумя белками. Это может проложить путь к разработке новых регуляторов BAX для терапевтического применения».