Новый инструмент поможет в разработке более эффективных противораковых вакцин

Вычислительная модель может улучшить подбор опухолевых антигенов для персонализированных противораковых вакцин, которые сейчас проходят ранние клинические испытания.

Каждая клетка человеческого тела покрыта фрагментами белков — антигенами, которые сообщают иммунной системе, что находится внутри клетки. Антигены, представленные на клетках, заражённых чужеродными патогенами или превратившихся в раковые, запускают иммунную атаку. Такие антигены часто используются в вакцинах для стимуляции иммунного ответа, например, против вирусов вроде гриппа. Но для создания вакцин, эффективно стимулирующих атаку на рак, учёным необходимо точно предсказать, какие именно опухолеспецифичные антигены будут представлены на раковых клетках и, следовательно, будут лучшими кандидатами для включения в вакцину.

Учёные из Broad Institute of MIT and Harvard, Dana-Farber Cancer Institute и Massachusetts General Hospital разработали новый вычислительный инструмент, который может помочь в этой задаче. Исследователи применили машинное обучение для анализа разнообразного набора из более чем 185 000 обнаруженных ими человеческих антигенов и сгенерировали новый набор правил, предсказывающих, какие антигены представлены на поверхности клеток человека. Результаты, опубликованные в Nature Biotechnology, могут помочь в разработке новых методов лечения, стимулирующих иммунную систему атаковать рак, а также вирусы и бактерии.

Цель — предсказывать антигены на персонализированном уровне с идеальной точностью. Мы стали намного ближе к этой цели, но в этой области ещё есть над чем работать, — сказал Нир Хакоэн, со-старший автор исследования.

Разнообразие антигенов

Определение опухолевых антигенов человека — сложная задача, поскольку они варьируются от человека к человеку. Клеточная программа, известная как система презентации антигенов, создаёт антигены, расщепляя белки внутри любой данной клетки, а затем используя белки главного комплекса гистосовместимости (HLA), чтобы связать и представить на поверхности клетки небольшое подмножество этих фрагментов. Но гены HLA — самые разнообразные человеческие гены, что приводит к существованию более 10 000 различных «HLA-типов» в популяции людей. Это означает большое разнообразие белковых фрагментов, которые в итоге оказываются на поверхности клетки.

Исследователи могут использовать простые анализы крови, чтобы определить HLA-тип человека. Но раковые заболевания настолько разнообразны у разных людей, что знания HLA-типа недостаточно для предсказания того, что находится на поверхности опухолевых клеток.

В новой работе команда изолировала все HLA-ассоциированные белковые фрагменты из 95 линий человеческих клеток, представляющих как распространённые, так и редкие HLA-типы в разных популяциях. Затем исследователи использовали масс-спектрометрию для характеристики этих антигенов. Полученный набор данных включал последовательности 186 464 белковых фрагментов (пептидов). Команда искала взаимосвязи между HLA-типами и пептидами, но поняла, что для систематического решения этой проблемы потребуются сложные инструменты.

Применение машинного обучения

Используя подход машинного обучения, исследовательская группа ввела в компьютерную программу каждую из последовательностей антигенов, а также HLA-тип клетки, из которой они произошли. Программа проанализировала данные и определила новые правила, диктующие, какие антигены представляются каждым HLA-типом. Ключевыми факторами, влиявшими на то, какие пептиды представлялись клетками, были длина пептидов, уровень их экспрессии, специфические последовательности, позволяющие им связываться с белками HLA, и другие химические свойства.

Команда также обнаружила, что некоторые пептиды представляются более чем одним HLA-типом. Это было неожиданно и может быть очень полезно для разработки вакцин, потому что одна вакцина потенциально может охватить больше людей одними и теми же антигенами, — сказал Дерин Кескин.

Чтобы проверить эффективность новых правил, команда ввела в модель второй набор данных, полученных из 11 образцов человеческих опухолей (три хронических лимфолейкоза, один рак яичников, три глиобластомы и четыре меланомы). Модель идентифицировала почти в два раза больше антигенов, чем предыдущие подходы, и правильно предсказала более 75% HLA-связанных пептидов, обнаруженных с помощью масс-спектрометрии, — сказала Сьюзан Клегер, со-первый автор исследования.

Новая модель, которая будет свободно доступна для использования другими исследователями, может помочь в разработке не только более эффективных противораковых вакцин, но и вакцин против патогенов, таких как вирус иммунодефицита человека (HIV), которые быстро мутируют и различаются у разных людей.

Исследователи работают над дальнейшим повышением точности модели, а также интегрируют её в текущие клинические испытания противораковых вакцин, чтобы более эффективно подбирать вакцины для пациентов.

Мы уже показали некоторые доказательства возможности индуцировать противоопухолевый иммунный ответ, предсказывая антигены на персонализированном уровне, — сказала Кэтрин У. Наши новые методы помогут нам делать это ещё лучше, а наш анализ 95 распространённых и редких HLA-аллелей сделает возможным предсказание опухолевых антигенов для большинства популяций по всему миру, — добавил Кескин.