Маломолекулярный ингибитор блокирует подвижность опухолевых клеток

Исследовательская группа Университета Констанца под руководством биолога Кристофа Хаука обнаружила новый ингибитор, который "запирает" опухолевые клетки на месте.

Белок-фосфатазы являются контрпартнёрами протеинкиназ, и вместе эти две группы ферментов контролируют практически все аспекты клеточного поведения. Поэтому возможность модулировать активность конкретных киназ или фосфатаз лежит в основе растущего списка медицинских методов лечения. Новый ингибитор, открытый в Университете Констанца, останавливает критический фермент внутри опухолевых клеток, тем самым блокируя их подвижность. Эта "клеточная блокировка" останавливает инвазию опухолевых клеток в здоровые соседние ткани, потенциально прокладывая путь для подавления метастазирования опухоли. Результаты были опубликованы в онлайн-версии журнала Cell Chemical Biology 19 апреля 2022 года.

Преодоление сложности: поиск аллостерического ингибитора

Разработка специфических ингибиторов для белковых фосфатаз была сложной задачей из-за неглубокого и простого реакционного центра большинства из них. Поэтому лучший шанс заблокировать активность конкретной фосфатазы — это аллостерические ингибиторы, влияющие на фермент на расстоянии. Однако найти такое соединение крайне сложно.

Чтобы решить эту проблему, исследователи, включая докторанта Таню Гримм, в сотрудничестве со Скрининговым центром факультета биологии перешли к автоматизированной процедуре на микроуровне. Было протестировано более 55 000 соединений, разработан хемоинформатический алгоритм для идентификации первичных "хитов", повторно оценено 200 кандидатов, в результате чего осталась горстка потенциальных ингибиторов PPM1F.

Из них только одно соединение было селективным для PPM1F, но оно имело полярные группы, затрудняющие проникновение через клеточную мембрану. В партнёрстве с коллегой с химического факультета была синтезирована модифицированная версия соединения, пригодная для применения на интактных клетках.

"Lockdown": остановка опухолевых клеток на месте

Поскольку PPM1F часто сверхэкспрессируется в злокачественных опухолях, следующим шагом стало тестирование ингибитора на клетках человеческого рака. Применение ингибитора вызвало фенотип, аналогичный делеции гена PPM1F: опухолевые клетки прочно прилипали к субстрату и переставали двигаться. Исследователи переименовали свой новый ингибитор в "Lockdown", так как он блокировал высокую подвижность этих клеток.

Команда также проверила, остановит ли Lockdown миграцию опухолевых клеток через тканевые барьеры (процесс инвазии), который связан со способностью формировать метастазы. Применение Lockdown смогло остановить клетки человеческой глиобластомы (высокоинвазивной формы опухоли мозга) от пересечения тканевых барьеров и проникновения в здоровую ткань. Таким образом, подобные вещества могут стать отправной точкой для разработки агентов, блокирующих метастазирование.

Будущие перспективы

Возможность контролировать PPM1F с помощью химического ингибирования открывает новые пути для изучения этого фермента. Субстраты PPM1F, по-видимому, являются критическими регуляторами подвижности и инвазии опухолевых клеток. Исследователи надеются, что их работа позволит расшифровать все эти нижестоящие субстраты, чтобы идентифицировать дополнительные мишени для будущих блокаторов метастазов.

"Возможно, это всё ещё далёкая мечта, но возможность остановить метастазирование опухоли означала бы огромный прогресс, особенно в ситуациях, когда первичную опухоль можно удалить хирургически, но появление метастазов в противном случае висит дамокловым мечом над пациентами", — говорит Таня Гримм, первый автор исследования.