Как ремонт ДНК в клетках может привести к целевой терапии рака

Клетки человека используют несколько механизмов для ремонта повреждений ДНК, возникающих из-за факторов среды (таких как табачный дым, радиация, солнечный свет) или в процессе деления. Однако генетические мутации, например, в генах BRCA1 и BRCA2, могут нарушать эту способность, предрасполагая к раку (груди, яичников).

Парадоксально, но те же механизмы репарации ДНК могут помочь раковым клеткам выжить и стать устойчивыми к химиотерапии, которая нацелена на создание смертельных для них повреждений ДНК.

Исследование устойчивости к олапарибу

• Исследователи из лаборатории Джорджа-Луциана Молдована использовали технику CRISPR для изучения устойчивости к препарату олапариб у культивируемых раковых клеток с мутацией BRCA2.
• Олапариб эффективен против таких опухолей, подавляя ключевой фермент репарации ДНК (PARP).
• Учёные обнаружили, что потеря активности двух дополнительных генов приводит к устойчивости, так как клетки начинают использовать альтернативные механизмы для починки ДНК.
• Следующий шаг — проверить, есть ли такие же мутации у пациентов, устойчивых к олапарибу.

Роль белка PCNA в репликации ДНК

• Второе исследование показало, как белок PCNA (пролиферирующий ядерный антиген клеток) регулирует репликацию ДНК.
• Модификация PCNA молекулой убиквитина позволяет белку реагировать на стрессы при репликации, в том числе вызванные химиотерапией.
• В раковых клетках с мутациями BRCA выживание и репликация становятся гиперзависимыми от этого процесса убиквитинирования PCNA.
• Если эта модификация помогает обойти повреждения от химиотерапии, она может напрямую влиять на результаты лечения пациентов.

Цель дальнейших исследований — глубже изучить механизмы репарации ДНК, чтобы разработать терапии, которые предотвращали бы развитие рака или делали уже существующие злокачественные клетки уязвимыми для химиотерапии.