Исследователи с помощью ИИ открыли новый класс потенциальных антибиотиков против устойчивой бактерии
С помощью глубокого обучения исследователи из MIT обнаружили класс соединений, способных убивать устойчивую к лекарствам бактерию, которая ежегодно вызывает более 10 000 смертей в США.
В исследовании, опубликованном в Nature, было показано, что эти соединения убивают метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA) в лабораторной чашке Петри и в двух мышиных моделях инфекции. Соединения также демонстрируют очень низкую токсичность для клеток человека, что делает их особенно перспективными кандидатами в лекарства.
Ключевым нововведением стало то, что исследователи смогли понять, какую информацию модель глубокого обучения использует для прогнозирования антибиотической активности. Это знание может помочь в разработке дополнительных, ещё более эффективных препаратов.
"Наша работа предоставляет метод, который эффективен по времени и ресурсам и даёт понимание механизма с точки зрения химической структуры — чего у нас не было до сих пор", — говорит Джеймс Коллинз.
Ведущими авторами исследования являются Феликс Вонг и Эрика Чжэн. Работа является частью проекта MIT "Antibiotics-AI Project", цель которого — за семь лет открыть новые классы антибиотиков против семи типов смертоносных бактерий.
Объяснимые прогнозы
MRSA ежегодно инфицирует более 80 000 человек в США, вызывая кожные инфекции или пневмонию. Тяжёлые случаи могут привести к сепсису.
В последние годы для поиска новых антибиотиков исследователи начали использовать глубокое обучение. Ранее были найдены потенциальные препараты против Acinetobacter baumannii и других устойчивых бактерий.
Однако такие модели часто являются "чёрными ящиками": неизвестно, на основе каких признаков они делают прогнозы. Целью данного исследования было "открыть чёрный ящик".
Методология
- Обучение модели: Исследователи обучили модель на расширенном наборе данных, протестировав около 39 000 соединений на активность против MRSA и предоставив модели информацию об их химической структуре.
- Объяснение прогнозов: Чтобы понять логику модели, был адаптирован алгоритм поиска по дереву Монте-Карло. Он позволяет модели не только оценивать антимикробную активность молекулы, но и прогнозировать, какие её подструктуры (субструктуры) ответственны за эту активность.
- Оценка токсичности: Были обучены три дополнительные модели для прогнозирования токсичности соединений для трёх типов клеток человека. Это позволило искать соединения, убивающие микробы с минимальным вредом для организма.
Результаты
- Используя набор моделей, исследователи проанализировали около 12 миллионов коммерчески доступных соединений.
- Модели идентифицировали соединения из пяти различных классов, которые, согласно прогнозам, должны быть активны против MRSA.
- После тестирования около 280 купленных соединений в лаборатории были выделены два наиболее перспективных кандидата из одного класса.
- В тестах на двух мышиных моделях инфекции MRSA каждое из этих соединений уменьшало популяцию бактерий в 10 раз.
Механизм действия
Эксперименты показали, что соединения, по-видимому, убивают бактерии, нарушая их способность поддерживать электрохимический градиент на клеточных мембранах. Этот градиент необходим для многих критических функций клетки, включая производство АТФ (молекул, запасающих энергию).
"У нас есть серьёзные доказательства, что этот новый структурный класс активен против грамположительных патогенов, избирательно рассеивая протондвижущую силу в бактериях. Молекулы атакуют бактериальные мембраны избирательно, не нанося существенного ущерба мембранам клеток человека", — поясняет Феликс Вонг.
Дальнейшие шаги
- Результаты переданы некоммерческой организации Phare Bio для более детального анализа химических свойств и потенциального клинического применения.
- Лаборатория Коллинза работает над созданием дополнительных кандидатов в лекарства на основе этого открытия, а также использует модели для поиска соединений против других типов бактерий.
- Подход, основанный на анализе химических субструктур, планируется применять для de novo-дизайна соединений и открытия новых классов антибиотиков.