Машинное обучение выявило нарушенные лекарствами метаболические пути, предлагая новые мишени для борьбы с устойчивостью
Большинство антибиотиков действуют, нарушая критические функции, такие как репликация ДНК или построение бактериальной клеточной стенки. Однако эти механизмы представляют лишь часть общей картины действия антибиотиков.
В новом исследовании действия антибиотиков исследователи MIT разработали новый подход машинного обучения, чтобы обнаружить дополнительный механизм, помогающий некоторым антибиотикам убивать бактерии. Этот вторичный механизм включает активацию метаболизма нуклеотидов, необходимых клеткам для репликации их ДНК.
«В результате лекарственного стресса на клетку ложатся огромные энергетические потребности. Эти энергетические потребности требуют метаболического ответа, и некоторые из метаболических побочных продуктов токсичны и способствуют гибели клеток», — говорит Джеймс Коллинз, старший автор исследования.
Использование этого механизма может помочь исследователям открыть новые препараты для применения вместе с антибиотиками с целью усиления их бактерицидного действия.
Машинное обучение «белого ящика»
Коллинз и его коллеги решили применить подход машинного обучения, чтобы исследовать, как возникает этот стресс и каковы его последствия.
Перед компьютерным моделированием исследователи провели сотни экспериментов на E. coli. Они обрабатывали бактерии одним из трёх антибиотиков — ампициллином, ципрофлоксацином или гентамицином, и в каждый эксперимент также добавляли один из примерно 200 различных метаболитов. Для каждой комбинации измерялось влияние на выживаемость клеток.
Чтобы избежать проблемы «чёрного ящика» в машинном обучении, команда MIT использовала новый подход, который они называют машинным обучением «белого ящика». Сначала они пропустили данные через компьютерную модель метаболизма E. coli в масштабе генома. Это позволило сгенерировать массив «метаболических состояний». Затем эти состояния были загружены в алгоритм машинного обучения, который смог выявить связи между различными состояниями и результатами лечения антибиотиками.
Поскольку исследователи знали экспериментальные условия, породившие каждое состояние, они смогли определить, какие метаболические пути ответственны за более высокий уровень гибели клеток.
Метаболический стресс
Модель привела к новому открытию: метаболизм нуклеотидов, особенно метаболизм пуринов, таких как аденин, играет ключевую роль в способности антибиотиков убивать бактериальные клетки.
Антибиотикотерапия приводит к клеточному стрессу, из-за которого в клетках истощаются запасы пуриновых нуклеотидов. Попытки клеток увеличить производство этих нуклеотидов, необходимых для копирования ДНК, повышают общий метаболизм клеток и приводят к накоплению вредных метаболических побочных продуктов, которые могут убивать клетки.
«Мы теперь полагаем, что происходит следующее: в ответ на это сильное истощение пуринов клетки включают метаболизм пуринов, чтобы попытаться с этим справиться, но сам метаболизм пуринов очень энергозатратен, и это усиливает энергетический дисбаланс, с которым клетки уже сталкиваются», — поясняет ведущий автор Джейсон Ян.
Результаты предполагают, что возможно усилить действие некоторых антибиотиков, применяя их вместе с другими препаратами, стимулирующими метаболическую активность.
Подход моделирования «белого ящика», использованный в этом исследовании, также может быть полезен для изучения того, как различные типы лекарств влияют на такие заболевания, как рак, диабет или нейродегенеративные заболевания. Исследователи уже используют аналогичный подход для изучения того, как туберкулёз выживает после лечения антибиотиками и становится лекарственно-устойчивым.