Химические модификации работают в команде, регулируя фундаментальный механизм жизни

Ученые из Институтов Гладстона сделали ключевое наблюдение об одном из самых фундаментальных биологических процессов — транскрипции генов.

Первый шаг этого процесса — транскрипция, когда ДНК копируется в РНК. Фермент РНК-полимераза II работает не в одиночку. Несколько белков взаимодействуют с её длинным хвостом, создавая химические модификации, которые регулируют критические этапы обработки клеточной РНК.

Десятилетиями считалось, что главную роль играет одна модификация — фосфорилирование. В 2013 году Мелани Отт обнаружила, что у более сложных организмов, таких как млекопитающие, во время транскрипции на регуляторном хвосте полимеразы также происходит ацетилирование. До сих пор его функция была неизвестна.

Три волны модификаций

Команда Отт выяснила, что ацетилирование и фосфорилирование работают в тандеме, направляя РНК-полимеразу через разные этапы транскрипции.

Чтобы начать транскрипцию гена, хвост полимеразы должен быть помечен фосфорилированием в определенном месте. Однако для продолжения и завершения создания копии РНК эту метку необходимо удалить. Новое исследование показывает, что ключевая роль ацетилирования — рекрутировать к полимеразе семейство белков RPRD, которые содержат фермент, способный стереть фосфорилирование.

"Наш отчет первый, кто указывает, что ацетилирование усиливает связывание белков RPRD с полимеразой", — говорит Ибрагим Али, первый автор статьи.

Команда также обнаружила, что к полимеразе привлекается другой белок для удаления метки ацетилирования. Этот шаг, вероятно, необходим, чтобы позволить произойти второму фосфорилированию в другом месте хвоста полимеразы, которое требуется для запуска следующей стадии транскрипции.

"Мы представляем это как три волны, — объясняет Али. — Первая волна — это первое фосфорилирование. Вторая волна — ацетилирование, и её присутствие заставляет первую волну стихнуть. Затем, по мере удаления ацетилирования, может произойти второе фосфорилирование — третья волна. К тому времени, когда все эти волны пройдут, у вас есть полностью транскрибированный ген".

Этот поэтапный подход позволяет клеткам быстро и эффективно координировать экспрессию генов, создавая контрольные точки на разных стадиях. Этот дополнительный уровень регуляции особенно полезен для клеток, которые часто меняют свою функцию и реагируют на внешние стимулы, например, иммунных клеток.

Клинический потенциал ацетилирования

Остается вопрос: почему высшим организмам нужны эти волны модификаций, в то время как дрожжи могут функционировать без них?

"Мы предполагаем, что это потому, что у высших организмов гены намного длиннее и сложнее, — говорит Отт. — Мы думаем, что ацетилирование эволюционировало, чтобы позволить клеткам тщательно регулировать этот переход между инициацией и завершением процесса транскрипции".

Также возможно, что белки RPRD могут стать новой мишенью для прерывания роста опухоли, что указывает на потенциальные последствия открытия для лечения рака. Лекарства, блокирующие взаимодействие между ацетилированием и другим семейством белков, содержащих так называемые бромодомены, уже существуют и стали перспективной терапией рака.

"Если вы можете регулировать транскрипцию через взаимодействие между ацетилированием и белками RPRD, возможно, вы сможете разработать новую терапию, которая замедляет пролиферацию клеток", — говорит соавтор Неван Кроган.

Однако понимание важности ацетилирования для транскрипции также вызывает опасения по поводу потенциальных широкомасштабных побочных эффектов нацеливания на такой фундаментальный процесс.

"Тот факт, что фосфорилирование и ацетилирование хвоста полимеразы так тесно связаны, указывает на то, что при разработке лекарств, нацеленных на эти процессы, нам нужно думать о гораздо большем количестве проблем", — добавляет Отт.