Как одна молекула настраивает клеточный ответ на сигналы разной силы

Исследователи из Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI) обнаружили, как одна молекула в клетке может настраивать свой ответ на сигналы разной силы. Это важный шаг в понимании того, как целая клетка меняет своё поведение в разных ситуациях.

«Эта способность обрабатывать сигнал обычно ассоциируется с коллективами молекул или созданными человеком устройствами, — говорит руководитель исследования Эрин К. О’Ши из Гарвардского университета. — Здесь же сюрприз в том, что одна молекула эволюционировала, чтобы делать это». Работа опубликована 25 января 2013 года в журнале Science.

О’Ши изучает транскрипционные факторы, которые контролируют включение и выключение генов. Известно, что клетки управляют ими, перемещая их в ядро и из ядра, где находятся гены. Ранее О’Ши обнаружила, что перемещение некоторых факторов контролируется фосфорилированием и дефосфорилированием — добавлением или удалением фосфатных групп.

Эксперимент с фактором стресса

Лаборатория изучала Msn2 — транскрипционный фактор в дрожжевых клетках, помогающий реагировать на стресс (жару, УФ-свет, токсины). Учёные контролировали активность PKA — белка, который фосфорилирует Msn2.

• При сильном осциллирующем сигнале, полностью инактивирующем PKA, активность Msn2 «отслеживала» сигнал PKA.
• Однако периодический слабый сигнал практически полностью фильтровался — клетка на него не реагировала.

Механизм фильтрации

Исследователи выяснили, что у белка Msn2 есть два разных сайта для добавления/удаления фосфатов:

1. Один замедляет импорт Msn2 в ядро.
2. Другой стимулирует его экспорт из ядра.

Эти сайты фосфорилируются неодинаково:

• При слабом сигнале сайты импорта фосфорилируются предпочтительнее сайтов экспорта. Msn2 попадает в ядро очень медленно, и за время слабого импульса его накапливается там недостаточно — сигнал фильтруется.
• При сильном сигнале PKA полностью инактивируется, Msn2 не фосфорилируется вообще, быстро накапливается в ядре и включает гены.

Значение открытия

Это создаёт ситуацию, когда в зависимости от силы входного сигнала активируются разные гены:

• Одни гены включаются при кратковременном нахождении Msn2 в ядре (слабый импульс PKA).
• Другие — только при сильных «всплесках» накопления Msn2 в ядре, требующих большей инактивации PKA.

Если этот механизм фильтрации сигналов характерен и для других транскрипционных факторов, он объясняет, как ограниченное их число может создавать невероятно сложные паттерны активности генов.

Перспективы

Понимание работы двух сайтов фосфорилирования позволяет проектировать искусственные транскрипционные факторы, контролируя скорость их перемещения в ядро и из ядра, а значит — их ответ на сигналы и регуляцию экспрессии генов. «Эти сайты очень модульные, — говорит О’Ши, — поэтому нетрудно представить, как их можно вырезать из одного белка и добавить к другому».

Дальнейшие планы лаборатории — понять, насколько широко распространён механизм фильтрации среди других транскрипционных факторов и как другие сигнальные пути (например, при повышенном стрессе) могут настраивать систему, чтобы фильтровать ещё более сильные сигналы или, наоборот, реагировать на более слабые.