Учёные открыли новый аспект регуляции генов и возможную мишень для противораковых препаратов

В человеческом геноме около 20 000 генов, но не все они используются во всех клетках постоянно. В любой момент времени клетка преобразует в белки лишь примерно половину своих генов. Из этих активных генов около 75% регулируются процессом, известным как «пауза РНК-полимеразы». Эта критически важная форма регуляции генов происходит, когда фермент, транскрибирующий ДНК, «зависает» в начале гена. Подобно бегуну на старте гонки, эта молекулярная машина готова к рывку, но ждёт официального сигнала.

В работе, опубликованной 11 декабря в журнале Science, исследователи из Университета Рокфеллера и их коллеги описали новый критический регулятор, который помогает перезапустить остановившуюся РНК-полимеразу.

Исследование, проведённое под руководством Роберта Г. Родера, профессора Арнольда и Мейбл Бекман и главы Лаборатории биохимии и молекулярной биологии Рокфеллера, помогает объяснить, как действуют в клетке некоторые из наиболее перспективных новых противораковых терапевтических средств, и может способствовать будущей разработке лекарств.

Человеческое тело состоит из более чем 200 различных типов клеток, и конкретный набор активных генов отличает один тип клеток от другого. Клетка кожи использует другие гены, чем нейрон, так же как здоровая клетка активирует другие гены, чем клетка лейкемии.

Поскольку регуляция генов так важна, клетка использует чрезвычайно сложный многоступенчатый процесс для преобразования генов, закодированных в нашей ДНК, в белки. На одном из самых ранних этапов молекулярная машина под названием РНК-полимераза II движется вдоль гена, транскрибируя буквы ДНК в сообщение — РНК, которое позже может быть переведено в белки.

Более десяти лет назад исследователи обнаружили, что РНК-полимераза II может делать паузу в начале генов.

«Большинство клеток используют в любой момент времени около половины своих 20 000 генов, — объясняет соавтор исследования Мин Ю. — РНК-полимераза II делает паузу примерно на 75% этих генов, что делает эту форму регуляции генов очень важной для клетки».

В недавнем исследовании команда стремилась идентифицировать новые регуляторы, которые освобождают остановившуюся полимеразу. Они идентифицировали комплекс из шести белков, известный как PAF1C, который необходим для того, чтобы полимераза стартовала вдоль гена.

«В прошлом исследователи считали, что PAF1C функционирует гораздо позже в процессе транскрипции, — говорит Родер, — но мы обнаружили новую роль этого комплекса в самом начале, в освобождении готовой к работе транскрипционной машинерии». В экспериментах, где они снижали уровень PAF1C в клетках, команда обнаружила, что РНК-полимераза II не могла освободиться и оставалась на паузе в начале гена.

Продолжительная пауза оказывает значительное влияние на экспрессию генов. «Мы обнаружили, что снижение уровня PAF1C повлияло на паузу более чем на 5000 генов, — говорит Ю, — и это, в свою очередь, привело к значительным изменениям в уровнях экспрессии многих из этих генов».

По словам исследователей, эта работа имеет значение не только для понимания того, как регулируются гены. Некоторые перспективные противораковые препараты, находящиеся в клинических испытаниях (в первую очередь для определённых типов лейкемий), ингибируют ключевые регуляторы паузы полимеразы. «Наше исследование даёт дальнейшее понимание того, как работают эти ингибиторы, — говорит Родер, — и вполне вероятно, что эти знания облегчат разработку более специфичных ингибиторов, борющихся с раком путём нацеливания на дополнительные аспекты паузы и освобождения полимеразы».