Новый способ регуляции экспрессии генов

Исследователи из лаборатории Берджа обнаружили новый механизм регуляции экспрессии генов, который переворачивает устоявшиеся представления о порядке процессов в клетке.

Обратная связь: сплайсинг влияет на транскрипцию

Ранее считалось, что транскрипция ДНК в РНК влияет на последующий сплайсинг (удаление интронов и соединение экзонов). Однако новое исследование показывает, что сплайсинг может, в свою очередь, влиять на транскрипцию и повышать экспрессию гена.

"Мы обнаружили, что шаг B, сплайсинг, фактически оказывает обратное влияние на шаг A, транскрипцию", — говорит старший автор, профессор биологии Кристофер Бердж.

Исследование, опубликованное 28 ноября в журнале Cell, возглавила постдок лаборатории Берджа Ана Фисбейн.

Механизм EMATS: активация транскрипции через экзоны

Исследователи назвали открытое явление "экзон-опосредованной активацией сайтов начала транскрипции" (EMATS). Модель предполагает, что:

• Появление нового экзона в РНК одного эволюционного lineage обычно сопровождается увеличением общего количества РНК, производимой этим геном.
• Рядом с новым экзоном обычно появляется новый промотор.
• Когда экзон подвергается сплайсингу, сплайсинг-комплекс рекрутирует транскрипционный аппарат в эту область, активируя близлежащие промоторы.

Этот процесс, по прогнозам учёных, вероятно, помогает регулировать тысячи генов млекопитающих у разных видов.

Эволюционное и терапевтическое значение

Эволюционная гибкость: Фисбейн считает, что EMATS увеличила сложность генома в ходе эволюции и могла способствовать видовым различиям (например, между мышью и крысой), а также различиям в экспрессии между тканями одного организма.

Потенциал для терапии: Понимание механизмов EMATS может иметь биотехнологические и терапевтические последствия. Хуан Валькарсель отмечает, что модуляция EMATS может предложить инновационные методы лечения генетических заболеваний и рака, вызванных дефектом или избытком определённых генов.

Фармацевтические компании, такие как Ionis, Novartis и Roche, уже работают над препаратами для регуляции сплайсинга (например, для лечения спинальной мышечной атрофии). Бердж указывает, что, хотя есть много способов снизить экспрессию гена, целенаправленно увеличить её сложнее: "Корректировка сплайсинга может быть одним из способов сделать это".

"Мы нашли способ, с помощью которого наши клетки меняют экспрессию генов. И мы можем использовать это, чтобы манипулировать уровнями транскриптов по своему желанию. Я думаю, это самая захватывающая часть", — добавляет Ана Фисбейн.