Как генетический фон влияет на индивидуальные различия внутри вида

Исследование показывает, как генетический фон влияет на наследование признаков, закладывая основы для прогнозирования личного риска заболеваний.

Новое исследование под руководством профессоров Университета Торонто Бренды Эндрюс и Чарльза Буна начинает раскрывать, как генетический фон формирует различия между особями одного вида. Их выводы опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Science.

Проблема генетического фона

Генетический фон — это бесчисленные и в основном тонкие различия в геномах любых двух людей, которые влияют на функцию генов. Это усложняет интерпретацию генома и прогнозирование тяжести заболеваний даже при известных мутациях, например, при муковисцидозе.

Дрожжи как модель

Поскольку у людей около 3 миллионов различий в ДНК, для изучения эффектов генетического фона ученые используют более простые организмы, такие как дрожжи. Их геном меньше и проще для анализа.

Эксперимент с двумя штаммами

Исследователь Цзин Хоу сравнила, как мутации проявляются в двух близкородственных штаммах дрожжей: S288c (SC) и sigma1278b (Σ). Их ДНК различается на 0.2%, что сопоставимо с генетическим разнообразием между людьми.

Ранее было установлено, что мутации в 57 генах (около 1% генома дрожжей) по-разному влияют на эти штаммы, вызывая гибель клеток в одном, но не в другом. Эти гены называются «условно летальными».

Поиск генов-модификаторов

Скрещивая два штамма, Хоу смогла идентифицировать гены-модификаторы, которые маскируют повреждающие мутации и спасают жизнеспособность гибридного потомства.

Оказалось, что у большинства условно летальных генов есть несколько модификаторов со сложными эффектами. Однако у некоторых, например, генов CYS3 и CYS4 (участвующих в синтезе аминокислоты цистеина), модификатор только один.

Ключевой механизм

Гены CYS3 и CYS4 условно летальны для штамма Σ, но не для SC. Хоу обнаружила, что это связано с единственным геном-модификатором OPT1, который может компенсировать потерю CYS-генов в штамме SC. Клетки Σ несут мутацию в гене OPT1, что делает их полностью зависимыми от генов CYS для производства цистеина.

В другом эксперименте, изучив 20 различных штаммов дрожжей из ~1000 природных изолятов, Хоу нашла другой модификатор CYS-генов в штамме, используемом для производства японского саке.

Прогноз на основе последовательности

Обладая этой информацией, Хоу смогла просканировать геномы всех 1000 изолятов и точно предсказать, какие штаммы будут вести себя как Σ или как дрожжи для саке, то есть полностью зависеть от генов CYS для выживания.

Перспективы для медицины

«Основываясь только на последовательности и знании этого пути, мы могли предсказать существенность гена для всего вида», — говорит Хоу. Эта ранняя работа на дрожжах вселяет надежду, что подобные исследования станут возможными и для человеческих клеток, что является одной из целей прецизионной медицины.

Дальнейшие исследования

Сейчас Хоу с коллегами работает над идентификацией всех генов среди 200 изолятов, на эффекты которых влияет генетический фон. Предварительные оценки варьируются от 200 до 800 таких генов.