Двойная жизнь X-хромосомы: ключевая роль в производстве спермы
Новый тщательный анализ генетической последовательности X-хромосомы — долгое время воспринимавшейся как «женский» аналог связанной с мужчинами Y-хромосомы — показал, что большие её части эволюционировали для выполнения специализированной роли в производстве спермы.
Это неожиданное открытие, о котором сообщили учёные из Института Уайтхеда в статье, опубликованной на этой неделе в журнале Nature Genetics, сопровождается ещё одним неожиданным выводом: несмотря на репутацию самой стабильной хромосомы генома, X-хромосома на самом деле претерпевает относительно быстрые изменения. Вместе эти результаты предполагают, что пришло время пересмотреть биологическое и медицинское значение X-хромосомы.
«Мы рассматриваем это как двойную жизнь X-хромосомы», — говорит директор Института Уайтхеда Дэвид Пейдж, чья лаборатория провела это исследование.
Лаборатория Пейджа, наиболее известная своими новаторскими исследованиями Y-хромосомы, предприняла тщательное сравнение X-хромосом мыши и человека, отчасти чтобы проверить давний биологический постулат о том, что генный состав X-хромосом консервативен и общий для всех млекопитающих. Однако для обеспечения валидности сравнения лаборатории пришлось обновить референсную последовательность человеческой X-хромосомы, которая изначально была собрана как мозаика из последовательностей по крайней мере 16 человек. Этот композит оставил в референсе ошибки и пробелы, не учитывающие так называемые ампликонические регионы, содержащие сегменты нуклеотидов, которые практически идентичны. Такая почти полная идентичность мешает распознаванию крошечных, но важных различий.
Чтобы исправить последовательность, лаборатория использовала уникальный метод секвенирования SHIMS (single-haplotype iterative mapping and sequencing), разработанный Пейджем с коллегами из Вашингтонского университета в Сент-Луисе для работы со структурными сложностями Y-хромосомы. С помощью SHIMS лаборатория значительно улучшила референсную последовательность человеческой X-хромосомы, точно собрав три крупных ампликона, идентифицировав ранее неизвестные палиндромы и в итоге сократив общую длину последовательности, устранив четыре основных пробела.
С обновлённым референсом в руках лаборатория обнаружила, что, как и можно было ожидать, X-хромосомы мыши и человека имеют почти 95% своих X-сцепленных однокопийных генов общими. Почти все эти гены экспрессируются у обоих полов. Однако поразительно, что лаборатория идентифицировала примерно 340 генов, которые не являются общими для двух видов. Большинство этих генов расположены в ампликонических регионах X-хромосомы и, по-видимому, были приобретены независимо в течение 80 миллионов лет с тех пор, как мышь и человек разошлись от общего предка. Анализ экспрессии показал, что эти гены активны почти исключительно в зародышевых клетках семенников, где они, как минимум, вероятно, способствуют производству спермы.
«Это собрание генов, которое в значительной степени ускользало от внимания медицинских генетиков, — говорит Джейкоб Мюллер, первый автор статьи. — Ни один из этих генов не был связан с менделевским признаком. Теперь, когда мы уверены в сборке и генном содержании этих высокоповторяющихся регионов на X-хромосоме, мы можем начать изучать их биологическое значение».
Пейдж добавляет: «Эти гены с большей вероятностью играют роль в заболеваниях, связанных с репродукцией, бесплодием, возможно, даже раком яичка. Об этом аспекте X-хромосомы можно написать целую отдельную книгу».