Изучение множества генов у многих животных — ключ к пониманию долголетия человека

Исследования старения и долголетия часто сосредоточены на изучении исключительно долгоживущих видов, таких как летучие мыши, голые землекопы и гренландские киты, чтобы найти генетические изменения, способствующие долгой жизни.

Однако такая работа выявляет высокоспецифичные генетические изменения, которые нельзя обобщить для других видов, включая человека. Растущее количество данных, включая недавние работы лабораторий моих научных руководителей (Марии Чикиной и Натана Кларка), поддерживает гипотезу, что продолжительность жизни — это сложный и сильно зависящий от контекста признак, требующий смены парадигмы в биологии старения.

Старость: проблема человека

Старение — это процесс увеличения вероятности смерти с течением времени жизни организма. У млекопитающих оно характеризуется несколькими молекулярными изменениями: повреждением ДНК, истощением пула стволовых клеток и нарушением функций белков.

Многочисленные теории старения делятся на две категории. Теории «износа» постулируют, что со временем изнашиваются жизненно важные процессы. Теории «запрограммированной смерти» утверждают, что существуют специфические гены или процессы, предназначенные для запуска старения.

Традиционные определения и теории старения антропоцентричны. При межвидовом сравнении становится ясно, что старение человека уникально. Фактически, среди животных нет типичного способа стареть.

У людей низкий уровень смертности сохраняется до резкого скачка в очень старческом возрасте, около 80 лет. У большинства млекопитающих смертность с возрастом растёт относительно меньше и остаётся более постоянной на протяжении жизни. Некоторые виды, например, полёвка-экономка и желтобрюхий сурок, практически не показывают увеличения смертности с возрастом. Другими словами, вероятность смерти у старых особей такая же, как у молодых, возможно, потому что старение не влияет на выживаемость.

Современные теории старения не могут объяснить всю сложность этого процесса у всех млекопитающих, не говоря уже обо всём древе жизни. Такое разнообразие не только подчёркивает сложность старения и долголетия, но и затрудняет применение знаний, полученных об одном виде, для увеличения продолжительности жизни другого.

Избыток «генов долголетия»

Исследования исключительно долгоживущих видов выявили множество так называемых генов долголетия. Один из них — ген рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1), который способствует росту клеток. IGF1 изначально был связан с долгой жизнью у летучих мышей и также увеличивает продолжительность жизни у червей и мышей. Однако у людей IGF1 может иметь противоположный эффект, так как его избыток способствует возрастным заболеваниям, таким как диабет и рак.

Другой потенциальный ген долголетия — ERCC1, который кодирует белок, участвующий в репарации ДНК. У гренландского кита, самого долгоживущего млекопитающего (211 лет), есть мутация в гене ERCC1, которая может способствовать исключительному долголетию вида, но эта мутация не встречается у других долгоживущих видов. У слонов 19 копий гена TP53, необходимого для предотвращения рака, но добавление даже одной лишней копии TP53 мышам ускоряет старение из-за замедленной регенерации стволовых клеток.

Гены долголетия могут быть непоследовательными даже в пределах одного вида. Исследования, ищущие генетические изменения, общие для долгоживущих людей и отсутствующие у тех, кто прожил меньше, не выявили главного гена долголетия. Обнаруженные гены в значительной степени не согласуются между исследованиями и сильно зависят от изучаемой субпопуляции людей и точного определения «исключительно долгоживущий».

Как же найти гены долголетия?

Моя недавняя работа подтверждает аргумент, что исследователям старения следует искать не отдельные гены долголетия. Вместо этого биологи должны искать множество генов со сходными функциями, которые работают вместе для контроля долголетия. Кроме того, эффективный поиск не должен фокусироваться на одном виде, а на многих, чтобы избежать видовой специфичности.

В рамках исследования я использовал геномы 61 вида млекопитающих, чтобы обнаружить гены, эволюционировавшие параллельно с эволюцией экстремальной продолжительности жизни, и таким образом выявить изменения, связанные с долголетием и универсальные для всех млекопитающих. На уровне отдельных генов я обнаружил мало генов долголетия, что согласуется с предыдущими работами. Вероятно, не существует единого гена, регулирующего продолжительность жизни у всех млекопитающих.

Однако, когда я посмотрел на общую картину и рассмотрел группы генов, работающих вместе для выполнения сходной функции, я обнаружил сильную связь между долголетием и путями, связанными с контролем рака. Примерами таких групп генов являются гены, участвующие в регуляции клеточного цикла и запрограммированной клеточной смерти, а также пути иммунной функции и репарации ДНК. Все эти функции ранее были вовлечены в регуляцию продолжительности жизни в широком спектре исследований.

Моя работа подчёркивает важность нового взгляда на старение и долголетие.

Видовые и полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) на людях имеют ограничения, которые могут быть преодолены более широким анализом — как изучаемых геномных элементов, так и рассматриваемых видов. Вместо поиска одного гена у одного вида, который увеличивает продолжительность жизни, расширение поиска до многих генов у многих видов может принести новые открытия.

Один модифицированный полногеномный подход, использующий информацию о функциональных связях между генами, обнаружил ассоциацию между путём IGF1 человека и долголетием, разбросанную по девяти генам. Это ключевой пример расширения поиска генетики продолжительности жизни за пределы отдельных генов.

Аналогично, сравнительные исследования, подобные моему, которые изучают генетические сходства и различия между долгоживущими видами, неоднократно демонстрировали способность обнаруживать изменения, связанные с долголетием, распределённые по многим генам и общие для многих видов.

Хотя, возможно, не существует легендарного генетического «Источника молодости» — одного волшебного генетического изменения, которое позволит всем нам жить дольше, — такие учёные, как я, постоянно совершенствуют стратегии изучения долголетия, чтобы однажды мы все могли жить дольше и здоровее.