Разнообразие путей к долголетию у млекопитающих
Исследователи из Brigham and Women's Hospital обнаружили сигнатуры экспрессии генов, связанные с долголетием, у 41 вида млекопитающих, и сравнили их с биомаркерами вмешательств, продлевающих жизнь, и старения. Работа выявила различные и универсальные молекулярные механизмы долголетия и предоставила новые способы поиска таких вмешательств. Результаты опубликованы в Cell.
Млекопитающие демонстрируют значительные различия в продолжительности жизни между видами. Однако десятки вмешательств, таких как нокаут рецептора гормона роста, рапамицин и ограничение калорий, продлевают жизнь мышам. Внутри вида продолжительность жизни обычно отрицательно коррелирует с размером (меньшие особи живут дольше), что указывает на разные механизмы долголетия.
Исследователи использовали высокопроизводительные методы для идентификации генов, активность которых связана с максимальной продолжительностью жизни видов в нескольких органах. У долгоживущих видов наблюдались общие механизмы, такие как повышение активности репарации ДНК и снижение инсулиновой сигнализации и энергетического метаболизма.
Сравнение с эффектами вмешательств у мышей показало множество различных молекулярных стратегий регуляции долголетия. Например:
- Долгоживущие виды (киты) демонстрируют повышение экспрессии генов, вовлечённых в некоторые ветви врождённого иммунного ответа.
- Вмешательства у мышей, напротив, часто подавляют эти же гены, снижая хроническое воспаление.
Однако были обнаружены и универсальные механизмы, общие для долгоживущих видов и мышей с продлённой жизнью:
- Снижение активности инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1).
- Повышение активности генов, контролирующих синтез белков в митохондриях.
Мета-анализ 92 наборов данных по возрастным изменениям экспрессии генов у мышей, крыс и людей показал, что эти изменения сходны в разных органах и видах. Вмешательства, продлевающие жизнь, противодействовали этим изменениям. При этом сигнатуры долгоживущих видов положительно коррелировали с сигнатурами старения. Это указывает, что не все возрастные изменения вредны, что подтверждается примером IGF-1, уровень которого снижен и у долгоживущих видов, и у старых животных.
Авторы предполагают, что изменения, вызванные простыми вмешательствами у мышей, но не характерные для долгоживущих видов (например, подавление некоторых путей врождённого иммунитета), — это частично эффективные стратегии, регулирующие реакцию организма на уже накопленные с возрастом повреждения. В то время как общие биомаркеры (улучшение функции митохондрий и подавление IGF-1), вероятно, отражают фундаментальные механизмы, защищающие от накопления первичных возрастных повреждений.
Это подтверждается тестами соединений: вещества, нацеленные на воспалительный ответ, успешно улучшали выживаемость клеток короткоживущих видов (мыши, крысы), но были менее эффективны для клеток долгоживущих видов. Соединения, влияющие на инсулиновую сигнализацию и митохондриальный трансляционный аппарат, одинаково улучшали выживаемость клеток всех видов.
В пилотном скрининге исследователи использовали обнаруженные биомаркеры для поиска новых вмешательств. Одно из предсказанных соединений — ингибитор mTOR KU0063794 — было испытано на старых мышах. Оно продлило оставшуюся продолжительность жизни и улучшило физическую активность животных. Это доказывает, что молекулярные биомаркеры долгоживущих животных могут ускорить поиск новых геропротекторов. В настоящее время тестируются другие кандидатные соединения, предсказанные этой платформой.