Генетическое разнообразие как основа устойчивости к лекарствам: исследование на дрожжах
Исследователи из Института Сэнгера и Института исследований рака и старения в Ницце показали, что генетическое разнообразие играет ключевую роль в эволюции лекарственной устойчивости. Высокое разнообразие может подготовить почву для появления новых мутаций, вызывающих резистентность. Исследование опубликовано в Cell Reports.
Контекст проблемы
- Устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) — одна из главных угроз глобальному здоровью (ВОЗ). Сейчас с ней связывают 700 000 смертей в год в мире, 25 000 в ЕС и 23 000 в США. К 2050 году эта цифра может вырасти до 10 миллионов в год.
- Рак уносит 8,2 миллиона жизней ежегодно, а резистентность к химиотерапии — серьёзное ограничение в лечении.
Методология исследования
Учёные использовали почкующиеся дрожжи, создав популяции клеток с более чем 10 миллионами различных рандомизированных геномов. Эти популяции эволюционировали в среде с противомикробными препаратами в течение 4 недель, после чего были изучены чувствительные и устойчивые клетки.
Ключевые результаты
- Роль клональной гетерогенности: Степень генетического разнообразия в популяции клеток сыграла основную роль в приобретении устойчивости. Секвенирование геномов показало, что одни клетки были преадаптированы (праймированы), а другие приобрели новые мутации.
- Два типа драйверных мутаций:
- Слабые драйверные мутации: Для развития устойчивости требовались дополнительные фоновые мутации в геноме.
- Сильные драйверные мутации: Приводили к резистентности независимо от генетического фона.
- Динамика эволюции: Клетки со слабыми мутациями адаптировались «волной», и их успех зависел от фона. Клетки с сильными мутациями могли «перепрыгнуть» (leapfrog) и вытеснить другие клетки в присутствии препарата.
Значение работы
Исследование помогает понять эволюцию лекарственной устойчивости не только у дрожжей, но и у бактерий и раковых опухолей. Генетическое разнообразие в инфекции или опухоли может заложить основу для развития резистентности к терапии и повлиять на скорость её возникновения.