Исследование механизмов устойчивости грибов к лекарствам

Учёные изучают, как патогенные грибы развивают устойчивость к противогрибковым препаратам, чтобы предотвратить потенциально катастрофические последствия роста резистентности вредоносных микробов.

«Противомикробные препараты — основа здоровой жизни», — говорит Дэниел Шарлебуа, доцент кафедры физики и соавтор исследования в Physical Biology.

Клетки могут развивать устойчивость к препаратам двумя путями:

• Генетическая резистентность — постоянная и передаётся потомству.
• Негенетическая резистентность — её активное изучение началось лишь около десяти лет назад.

Ключевой нерешённый вопрос — переход клеток между этими двумя состояниями устойчивости. Понимание этого перехода важно для поиска способов предотвратить мутации и развитие генетической резистентности.

«Люди обычно являются экспертами в одной из форм резистентности, и только сейчас мы начинаем изучать их взаимодействие», — отмечает Шарлебуа.

Влияние конкуренции на эволюцию резистентности

Исследование показало, что при одновременном присутствии генетически и негенетически устойчивых клеток популяции требуется больше времени для полного перехода к генетической резистентности. Причина — конкуренция между двумя типами клеток за ресурсы (питательные вещества, пространство).

«Мутантам с генетической устойчивостью требуется больше времени, чтобы распространиться и составить более 95% популяции».

Важное отличие:

• Генетически устойчивая клетка остаётся такой навсегда.
• Негенетически устойчивая клетка может снова стать чувствительной («susceptible»), то есть погибнуть или остановить рост под действием препарата. Это открывает возможность лечения инфекции.

Моделирование для оптимизации терапии

Для изучения субпопуляций устойчивых клеток Шарлебуа и магистрант Джошуа Гатри создали популяционную модель, учитывающую динамику взаимодействия разных типов клеток, а не одной однородной популяции.

Моделирование и симуляции позволили:

• Сузить круг необходимых лабораторных экспериментов.
• Получить ключевую информацию, например, определить момент возникновения первой мутации в клетке.

«Это может указывать, когда следует добавлять или менять препараты во время лечения», — поясняет Шарлебуа.

Перспективы для медицины

Более глубокое понимание взаимодействия механизмов резистентности может дать врачам критически важную информацию для выбора препаратов и схем лечения.

Например, чередование препаратов может использовать «слабые места» (trade-offs) в чувствительных, негенетически и генетически устойчивых субпопуляциях. Это поможет дольше сдерживать рост генетически устойчивой субпопуляции и может лечь в основу последовательной или комбинированной терапии.

«Вы имеете дело с популяцией взаимодействующих сущностей, разных типов потенциальной лекарственной устойчивости. Поиск способов этим воспользоваться обычно не учитывается при разработке методов лечения», — резюмирует Шарлебуа.