Фторированные липопептиды — высокоэффективные антибиотики против мультирезистентных патогенов
Мультирезистентные бактериальные инфекции, не поддающиеся лечению известными антибиотиками, представляют серьёзную глобальную угрозу. В журнале Angewandte Chemie International Edition китайская исследовательская группа представила метод разработки новых антибиотиков для борьбы с устойчивыми патогенами. Препараты основаны на белковых строительных блоках с фторированными липидными цепями.
Устойчивость к антибиотикам растёт, в том числе к резервным. Разработка инновационных альтернатив необходима.
Микроорганизмы сами дают подсказки. Липопептиды — небольшие белковые молекулы с цепями жирных кислот — широко используются бактериями в борьбе с конкурентами. Некоторые липопептиды уже одобрены в качестве лекарств.
Общие черты активных липопептидов — положительный заряд и амфифильная структура (одни участки отталкивают жир, другие — воду). Это позволяет им связываться с бактериальными мембранами и проникать внутрь.
Команда под руководством Июнь Ченга из Восточно-Китайского педагогического университета в Шанхае усилила этот эффект, заменив атомы водорода в липидной цепи на атомы фтора. Это делает цепь одновременно водоотталкивающей (гидрофобной) и жироотталкивающей (липофобной). Низкая поверхностная энергия укрепляет связывание с клеточными мембранами, а липофобность нарушает целостность мембраны.
Команда синтезировала библиотеку фторированных липопептидов из фторированных углеводородов и пептидных цепей. Для связи двух частей использовали аминокислоту цистеин, соединяющую их через дисульфидный мостик.
Исследователи провели скрининг молекул, тестируя их активность против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) — широко распространённого, высокоопасного штамма, устойчивого почти ко всем антибиотикам.
Наиболее эффективным соединением оказался "R6F" — фторированный липопептид из шести единиц аргинина и липидной цепи из восьми атомов углерода и 13 атомов фтора. Для повышения биосовместимости R6F был заключён в наночастицы фосфолипидов.
В моделях на мышах наночастицы R6F показали высокую эффективность против сепсиса и хронических раневых инфекций, вызванных MRSA. Токсических побочных эффектов не наблюдалось.
Наночастицы, по-видимому, атакуют бактерии несколькими способами:
- ингибируют синтез важных компонентов клеточной стенки, способствуя её коллапсу;
- прокалывают клеточную мембрану и дестабилизируют её;
- нарушают дыхательную цепь и метаболизм;
- усиливают окислительный стресс, одновременно нарушая антиоксидантную защитную систему бактерий.
В совокупности эти эффекты убивают бактерии — не только MRSA, но и другие. Устойчивость к такому воздействию, по-видимому, не развивается.
Эти данные дают отправные точки для разработки высокоэффективных фторированных пептидных препаратов для лечения мультирезистентных бактерий.