Комплекс белков ClpX-ClpP — потенциальная мишень для новых антибиотиков

Антибиотики остаются ключевым оружием против бактериальных инфекций, но медицина теряет эффективность из-за растущей резистентности. Учёные из Технического университета Мюнхена (TUM) и Института молекулярной физиологии Общества Макса Планка впервые расшифровали структуру протеолитического комплекса ClpX-ClpP. Это открытие — основа для разработки инновационных антибиотиков, нацеленных на процесс деградации дефектных белков в бактериях.

Ежегодно в Европе около 700 000 человек заражаются устойчивыми к антибиотикам патогенами; примерно 33 000 из них умирают. Несмотря на эту глобальную угрозу, за последние десятилетия было разработано и одобрено очень мало новых антибиотиков. Необходимо срочно находить новые точки приложения в патогенных бактериях.

Новый механизм действия уничтожает бактерии

Перспективной мишенью для антибактериальной терапии является протеолитический фермент ClpP. С одной стороны, он играет важную роль в метаболизме бактерий, с другой — обеспечивает контролируемый распад дефектных белков. Для этого ему требуется белок ClpX. В комплексе с ClpP белок ClpX идентифицирует белки, подлежащие деградации, разворачивает их и направляет в бочкообразную деградационную камеру.

Новый класс потенциальных антибиотиков — так называемые ацилдепсипептиды (ADEP) — вызывает неконтролируемую деградацию через ClpP без поддержки ClpX. В результате разрушаются и жизненно важные белки, что приводит к гибели бактерий. Этот уникальный механизм действия обладает значительным инновационным потенциалом: в отличие от обычных антибиотиков, которые действуют через ингибирование жизненно важных процессов, здесь антибактериальный эффект достигается через активацию процесса.

Обезоруживание бактерий

Помимо деградации дефектных белков, ClpP также является ключевым регулятором в производстве арсенала бактериальных токсинов, которые в первую очередь ответственны за патогенный эффект многих возбудителей.

Группа профессора Штефана Зибера в TUM уже разработала множество мощных ингибиторов против ClpP и ClpX, которые останавливают выработку бактериальных токсинов и, таким образом, могут их обезоружить. Доре Балог удалось получить и стабилизировать комплекс ClpX-ClpP.

Доктору Христосу Гацогианнису из группы профессора Штефана Раунзера в MPI удалось впервые детально расшифровать структуру комплекса ClpX-ClpP с помощью криогенной электронной микроскопии.

Было показано, что ADEP и ClpX связываются с ClpP в одном и том же месте, но по-разному контролируют процесс деградации белков: ClpX не приводит к изменению структуры ClpP, тогда как ADEP вызывает непредусмотренное открытие комплекса. В результате интактные белки также деградируют неконтролируемо и без поддержки ClpX.

Выяснение этого механизма — важная веха на пути к разработке инновационных антибиотических веществ, нацеленных на ClpP.