Обнаружен новый перспективный для лекарств белок у паразитов Leishmania
Лейшманиоз относится к забытым тропическим болезням (NTDs), которые особенно затрагивают население беднейших тропических регионов мира. Изучению и терапии NTDs уделяется меньше внимания, чем другим заболеваниям.
Болезнь вызывается паразитами рода Leishmania, передающимися человеку через укусы инфицированных москитов. Однако лейшманиоз теперь также всё чаще распространяется в умеренных зонах Европы и Северной Америки из-за прогрессирующих изменений климата, вооружённых конфликтов с вынужденной миграцией и роста международных поездок.
По оценкам ВОЗ, до 1 миллиона человек в мире ежегодно заражаются кожной формой лейшманиоза, вызывающей поражения кожи. Кроме того, ежегодно возникает от 50 000 до 90 000 новых случаев тяжёлой висцеральной формы болезни.
Висцеральный лейшманиоз (кала-азар, или чёрная лихорадка) поражает внутренние органы, такие как печень и селезёнка. Без лечения он опасен для жизни и приводит к смерти в более чем 95% случаев.
Необходимость новых методов лечения
В настоящее время не существует способа предотвратить лейшманиоз, так как нет вакцин или профилактических препаратов. Для лечения пациентов доступно лишь несколько лекарств, включая милтефозин.
Однако большинство этих веществ не нацелены специфически на Leishmania, вызывают тяжёлые побочные эффекты и всё чаще теряют эффективность из-за устойчивости паразита. Кроме того, препараты часто слишком дороги или недоступны в наиболее пострадавших регионах, либо требуют инъекций обученным медицинским персоналом.
Разработка новых, целенаправленных методов лечения лейшманиоза является важной глобальной задачей. Ключевым шагом в этом процессе является идентификация специфических для паразита молекулярных мишеней.
Ключевая роль в инфекции
В исследовании, опубликованном в Molecular Cell, группа учёных под руководством Сони Лоренц из Института Макса Планка (MPI) в Гёттингене (Германия) охарактеризовала ранее не изученный, специфичный для паразита белок TKUL у патогена Leishmania mexicana и обнаружила, что он играет ключевую роль во время инфекций.
Связанные паразитологические исследования были проведены группами Кристиана Янцена из Университета Вюрцбурга и Ульрике Шляйхер из Университетской клиники Эрлангена. Отсутствие TKUL в организмах человека и животных-хозяев Leishmania, наряду с его уникальной структурой, открывает новые перспективы для целевой терапии лейшманиоза.
Один белок, две ферментативные активности
TKUL объединяет два ферментативных компонента, которые обычно встречаются только в отдельных белках: одна часть белка представляет собой киназный домен, который обычно контролирует клеточные сигнальные пути путём переноса фосфатных групп. Второй компонент — это домен убиквитинлигазы, который помечает белки небольшим белковым модификатором убиквитином.
Эта модификация часто служит для разрушения избыточных или дефектных белков и повторного использования их строительных блоков — процесс, необходимый для поддержания здоровья клеток.
Новые инструменты против лейшманиоза
Исследовательская группа Лоренц обнаружила, что две ферментативные активности TKUL связаны друг с другом.
«Киназа действует как молекулярный "переключатель", который активирует убиквитинлигазу. Однако это происходит не — как ожидалось — через перенос фосфатной группы на домен убиквитинлигазы, а посредством эффективных структурных перестроек», — объясняет Торнтон Фоккенс, постдок в исследовательской группе MPI, который получил эти механистические данные в рамках своей докторской диссертации.
«Благодаря этому уникальному механизму активации мы можем блокировать активность убиквитинлигазы TKUL с помощью ингибиторов, связывающихся с киназным доменом», — добавляет он.
Лоренц видит в этом большое преимущество: «Найти ингибиторы для убиквитинлигаз очень сложно. Здесь мы можем использовать ингибитор киназы, чтобы удобным, косвенным способом выключить функцию убиквитинлигазы TKUL».
Следующая цель её исследовательской группы — дальнейшая разработка этих ингибиторов для специфического блокирования активности TKUL в моделях инфекции.
«Эти вещества станут ценными инструментами для выяснения точной роли TKUL в инфекциях Leishmania, возможно, открывая новые терапевтические возможности», — говорит руководитель группы.