2 в 1: Многофункциональный белок открывает новые подходы к созданию противотуберкулезных препаратов
Ученые из Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL) в Гамбурге раскрыли новые данные о работе ферментов у группы бактерий, включая Mycobacterium tuberculosis — возбудителя туберкулеза. Результаты, опубликованные в PNAS, открывают возможности для разработки специфичных для патогена лекарств, которые не затронут полезные для человека микроорганизмы.
Туберкулез остается одной из главных угроз здоровью человека и частой причиной смерти пациентов с ВИЧ. В условиях роста числа штаммов Mycobacterium tuberculosis, устойчивых к лекарствам, поиск новых стратегий разработки препаратов становится критически важным.
Группа Маттиаса Вильманнса из EMBL обнаружила, что у Mycobacterium tuberculosis есть многофункциональный фермент PriA, катализирующий реакции с двумя разными субстратами. В большинстве организмов для производства двух незаменимых аминокислот — гистидина и триптофана — требуются два специфичных фермента, HisA и TrpF. Однако у возбудителя туберкулеза ген, кодирующий TrpF, отсутствует, и обе реакции катализирует один фермент PriA, способный связываться с двумя разными субстратами.
Используя версию фермента PriA из Mycobacterium tuberculosis в качестве модели, исследователи раскрыли ранее неизвестный механизм специфичного связывания с двумя субстратами, характерный для этой группы бактерий.
"Когда мы определили трехмерную структуру PriA, то обнаружили, что он обладает уникальной способностью формировать два разных активных центра, специфичных к субстратам", — говорит Вильманнс. — "Он может формировать активный центр для одной реакции или претерпевать так называемую 'индуцированную субстратом метаморфозу', чтобы сформировать другой активный центр".
Для проверки этих наблюдений ученые протестировали 20 000 малых молекул и выявили несколько соединений, которые ингибировали обе реакции, катализируемые PriA, но не влияли на активность TrpF.
"Мы считаем, что эта способность к катализу двух субстратов у Mycobacterium tuberculosis может стать новой возможностью для будущей разработки лекарств", — заключает Вильманнс. — "Эту специфичную для организма реакцию можно использовать, поскольку будет затронут только патоген, но не другие бактерии, живущие в организме человека, многие из которых важны для нашего благополучия".