Структура перспективной мишени для лекарств от туберкулёза определена

Исследователи из Университета Джонса Хопкинса определили трёхмерную структуру белка, ответственного за создание уникальных связей в клеточной стенке бактерий, вызывающих туберкулёз. Эти связи делают бактерии устойчивыми к существующим лекарствам, что способствует тревожному росту числа таких супербактерий по всему миру.

Полученная структура белка открывает для разработчиков лекарств чёткий путь к ослаблению клеточной стенки и уничтожению этих смертоносных бактерий. Результаты опубликованы 25 октября в журнале Structure.

Команда использовала метод рентгеновской кристаллографии, чтобы рассеять излучение на специально подготовленной части фермента, формирующего уникальные молекулярные связи в клеточной стенке Mycobacterium tuberculosis. На основе информации о направлении и интенсивности рассеянного излучения была построена 3D-модель расположения атомов в ферменте.

Проблема устойчивости

Сложность лечения туберкулёза заключается в том, что большая часть длительной и дорогой стандартной терапии направлена на уничтожение примерно 1% бактерий, которые сохраняются после первой недели лечения. Эти «персисторы» устойчивы отчасти из-за уникальных связей в их клеточных стенках.

Уникальные связи в клеточной стенке

Клеточная стенка бактерий состоит из трёх слоёв, включая средний слой из переплетённых молекул пептидогликана, образующих сеть. Пептидогликаны — это длинные цепи молекул сахара с короткими белковыми ответвлениями. Специфические ферменты сшивают эти ответвления между собой, создавая сеть.

У большинства бактерий большинство связей образуется между положением 4 на одном ответвлении и положением 3 на противоположном. Однако у M. tuberculosis большинство связей образуется между положениями 3 на обоих ответвлениях. Распространённые антибиотики нарушают работу фермента, создающего связи 4-3, что достаточно для уничтожения большинства бактерий.

Новая мишень

У персистирующих бактерий особенно высок уровень связей 3-3 в клеточных стенках. Эти связи создаются другим ферментом — именно тем, структуру которого изучили Амзель и Бьянкет. Этот фермент не является мишенью для существующих лекарств.

Помимо структуры фермента, команда также показала молекулу пептидогликана внутри активного центра, где образуются связи 3-3, что даёт разработчикам лекарств ещё больше деталей о работе белка.

Полученная структура может помочь в борьбе и с другими патогенными бактериями, имеющими похожие ферменты, такими как Enterococcus faecium и устойчивая к лекарствам, образующая споры Clostridium difficile.