Идентифицирован белковый комплекс, критически важный для контроля гибели клеток

Гибель клеток играет важную роль в нормальном развитии и здоровье человека, но требует строго сбалансированной регуляции, чтобы избежать болезней. Избыточная гибель может вызвать массивный воспалительный иммунный ответ, повреждающий ткани и органы. Недостаточная — может мешать организму бороться с инфекцией или приводить к раку.

Новое доклиническое исследование Чжигао Вана (Zhigao Wang, Ph.D.) и его коллег из Университета Южной Флориды и Юго-Западного медицинского центра Техасского университета идентифицировало белковый комплекс, критический для регуляции апоптоза и некроптоза. Он известен как белковая фосфатаза 1 регуляторная субъединица 3G / белковая фосфатаза 1 гамма (PPP1R3G/PP1γ, или комплекс PPP1R3G).

Исследование, опубликованное 3 декабря 2021 года в Nature Communications, предполагает, что ингибитор, нацеленный на этот комплекс, может помочь уменьшить или предотвратить избыточный некроптоз.

Механизм регуляции

  • Исследователи сосредоточились на рецептор-взаимодействующей протеинкиназе 1 (RIPK1), которая играет ключевую роль в регуляции воспаления и гибели клеток.
  • Многие сайты на этом белке модифицируются путём фосфорилирования (добавления фосфатной группы), что подавляет ферментативную активность RIPK1, способствующую гибели клеток.
  • Процесс дефосфорилирования (удаления фосфата), который восстанавливает способность к гибели клеток, был изучен плохо.
  • Учёные обнаружили, что PPP1R3G рекрутирует фосфатазу 1γ (PP1γ), чтобы напрямую удалить ингибирующие фосфорилирования с RIPK1. Это снимает блок с ферментативной активности RIPK1 и, тем самым, способствует апоптозу и некроптозу.

Аналогия с тормозом автомобиля:

  • RIPK1 — это двигатель, который приводит в действие машину гибели клеток (автомобиль).
  • Фосфорилирование — это нажатие на тормоз, чтобы остановить автомобиль (предотвратить гибель клеток).
  • Комплекс PPP1R3G/PP1γ — это механизм, который отпускает тормоз (дефосфорилирование), позволяя автомобилю (машинерии гибели клеток) двигаться вперёд.

Результаты экспериментов

  • Исследования проводились на человеческих клетках и мышиной модели, имитирующей цитокиновый шторм у пациентов с тяжёлой формой COVID-19.
  • Для анализа использовали скрининг CRISPR по всему геному.
  • Было показано, что специфическое белок-белковое взаимодействие (PPP1R3G, связывающийся с PP1γ) активирует RIPK1 и гибель клеток.
  • Нокаутные мыши с дефицитом Ppp1r3g были защищены от синдрома системного воспалительного ответа, индуцированного фактором некроза опухоли (TNF). У них было значительно меньше повреждений тканей и гораздо выше выживаемость по сравнению с дикими мышами с тем же синдромом.

Перспективы

Исследование предполагает, что ингибиторы, блокирующие путь PPP1R3G/PP1γ, могут помочь предотвратить или уменьшить смертность и тяжёлые повреждения при болезнях, связанных с воспалением, включая:

  • сердечно-сосудистые заболевания,
  • аутоиммунные расстройства,
  • COVID-19.

Лаборатория доктора Вана совместно с профессором химии USF Цзяньфэном Цаем (Jianfeng Cai, Ph.D.) занимается скринингом и идентификацией пептидных соединений, наиболее эффективно ингибирующих комплекс PPP1R3G. Цель — найти перспективные кандидаты в лекарства, которые могут остановить массивное разрушение клеток сердечной мышцы при инфарктах.

2022-02-18