Комплекс, предотвращающий клеточное самоубийство

Новое исследование показывает, что клетки нашего организма балансируют на грани жизни и смерти, обладая сложными молекулярными механизмами, которые могут запускать как самоуничтожение (программируемую клеточную смерть, PCD), так и выживание. Хотя с начала 2000-х годов, когда PCD была подтверждена, основное внимание уделялось поиску генов и белков, её запускающих, процессы, способствующие выживанию клеток, изучены плохо.

Исследование, опубликованное в Scientific Reports учёными из Окинавского института науки и технологий (OIST), установило, что в клетках мыши белки, входящие в состав комплекса CCR4-NOT, активно участвуют в регуляции одной из форм PCD — некроптоза. «Это шаг к расшифровке механизмов клеточной смерти», — говорит доктор Тору Судзуки, руководитель группы в Отделе клеточной сигнализации под руководством профессора Тадаси Ямамото.

Самоуничтожительные программы

Наиболее изученная форма PCD — апоптоз, процесс клеточного самоуничтожения. Другая известная программа — аутофагия, при которой клетка «поедает» себя, расщепляя собственные белки. Около 10 лет назад была открыта ещё одна форма — некроптоз, сочетающая черты регулируемого апоптоза и воспалительного некроза (с разрывом мембраны). Некроптоз может быть резервным механизмом на случай, если апоптоз заблокирован вирусами или бактериями.

PCD критически важна для развития организма, поддержания тканевого гомеостаза и удаления старых или потенциально опасных клеток. Сбои в этих программах ведут к болезням: например, избыточная гибель клеток при нейродегенерации приводит к таким неизлечимым заболеваниям, как Хантингтона, Альцгеймера и Паркинсона.

Комплекс предотвращения самоубийства

Доктор Судзуки предполагает, что один из возможных механизмов запуска некроптоза — подавление деградации матричной РНК (mRNA), которая переносит информацию о синтезе белка из ядра к рибосомам. Пока mRNA сохраняется в цитоплазме, на её основе можно производить белок. Таким образом, регуляция продолжительности жизни mRNA — это способ контроля синтеза белков. Комплекс CCR4-NOT регулирует экспрессию генов, в том числе помечая mRNA на разрушение путём укорачивания их поли(А)-хвостов.

Ключевой элемент в активности CCR4-NOT — один из его белков, CNOT3. Эксперименты группы доктора Судзуки показали, что подавление CNOT3 в клетках мыши приводит к некроптозу. В клетках с дефицитом CNOT3 повышается стабильность и экспрессия mRNA, кодирующих белки RIPK1 и RIPK3, непосредственно связанные с некроптозом. Это приводит к накоплению белков, запускающих гибель, и смерти клетки. Эти результаты позволяют предположить, что некоторые воспалительные заболевания человека, связанные с некротической гибелью клеток (например, ревматоидный артрит и псориаз), могут быть вызваны нарушением регуляции комплекса CCR4-NOT.

Анализ других компонентов комплекса CCR4-NOT в клетках с дефицитом CNOT3 показал, что этот белок играет жизненно важную роль в поддержании структурной и функциональной целостности всего комплекса и критически важен для жизнеспособности клеток. Более того, только нормальный, интактный белок CNOT3 может восстановить жизнеспособность и рост умирающих клеток. Мутантная форма белка, лишённая C-концевых аминокислот (участок для связывания с другими белками комплекса CCR4-NOT), не смогла помочь клеткам выжить.

Исследование доктора Судзуки указывает, что жизнеспособность клетки регулируется как молекулами, индуцирующими жизнь, так и смерть. Это шаг вперёд в борьбе с заболеваниями, связанными с избыточной гибелью клеток или долгоживущими аномальными клетками.