Учёные раскрыли новый механизм регуляции клеточной смерти и противовирусного иммунитета белком PARP12
Запрограммированная клеточная смерть служит критически важным защитным механизмом при вирусной инфекции. Киназы RIPK1 и RIPK3, центральные регуляторы путей программируемой клеточной смерти, подвергаются точной модуляции с помощью различных посттрансляционных модификаций. ADP-рибозилирование RIPK1/3 было задокументировано, но функциональные последствия этой модификации для активности киназ и передачи сигналов клеточной смерти оставались неясными.
Белки семейства PARP являются ADP-рибозилтрансферазами, способными модифицировать белки-мишени ADP-рибозой. Они недавно стали рассматриваться как важные регуляторы противовирусного иммунитета.
В исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, группа учёных под руководством профессора Юань Цзюньина из Шанхайского института органической химии Китайской академии наук раскрыла, как PARP12, моно-ADP-рибозилтрансфераза, модулирует решения о судьбе клетки во время вирусной инфекции.
Путём систематического анализа данных масс-спектрометрии исследователи идентифицировали PARP12 как нового регулятора путей клеточной смерти.
Они продемонстрировали, что PARP12 специфически моно-ADP-рибозилирует (MARилирует) RIPK1 и RIPK3, способствуя RIPK1-RIPK3-зависимому некроптозу и одновременно подавляя RIPK1-каспаза-8-опосредованный апоптоз. Кроме того, они обнаружили, что PARP12 негативно регулирует экспрессию генов, стимулируемых интерфероном, RIPK1-зависимым образом.
Физиологическая значимость этих открытий была подтверждена in vivo на мышах с дефицитом PARP12. После заражения вирусом гриппа мыши с нокаутом PARP12 продемонстрировали значительно улучшенную выживаемость и ослабленную потерю веса по сравнению с контрольными мышами дикого типа.
Более того, гистопатологическое исследование выявило сниженный лёгочный некроптоз и более низкие вирусные титры у животных с дефицитом PARP12, что подтвердило роль PARP12 как критического молекулярного переключателя, управляющего клеточной смертью и иммунными ответами во время вирусной инфекции.
Результаты этого исследования не только углубляют понимание взаимодействий хозяина и вируса, но также указывают на PARP12 как на потенциальную терапевтическую мишень для лечения гриппа и других вирусных инфекций.