Учёные раскрыли новый биохимический механизм гибели клеток, индуцированной цитокинами

Исследование механизмов различных типов гибели клеток может дать мишени для лечения многих заболеваний. Была выявлена физиологическая комбинация цитокинов (TNF+IFNγ), которая индуцирует гибель клеток в нескольких клеточных линиях in vitro. Однако, поскольку TNF и IFNγ — многофункциональные цитокины, их индивидуальное и совместное применение оказывает сложные эффекты. В условиях болезни трудно определить, какие именно эффекты запускаются гибелью клеток, вызванной TNF+IFNγ.

Новое исследование под руководством профессора Ай Ювэя из Института генетики и биологии развития Китайской академии наук даёт новые ответы на этот вопрос. Работа опубликована в Journal of Cell Biology.

В этом исследовании учёные использовали RNA-seq и CRISPR-Cas9 скрининг, чтобы показать, что IFNγ активирует свой фактор транскрипции IRF1. Он напрямую связывается с определёнными позициями интерферон-чувствительного ответного элемента (ISRE) в промоторах генов CASP8 и CYLD, повышая их экспрессию и способствуя TNF-индуцированной гибели клеток посредством синергетического эффекта.

Кроме того, они обнаружили, что мРНК CASP8, уровень которой повышается под действием IFNγ, имеет короткий период полураспада и требует стабилизации РНК-связывающим белком ELAVL1 для трансляции достаточного количества белка, опосредующего гибель клеток.

Таким образом, в будущем одновременная мутация мотивов ISRE в промоторной области генов CASP8 и CYLD в раковых клетках или геномах мышей может использоваться для отмены регуляции гибели клеток под действием IFNγ и ингибирования гибели клеток, вызванной TNF+IFNγ. Это позволит исследователям оценить роль TNF+IFNγ-индуцированной гибели клеток в иммунотерапии и повреждении тканей.