Накопление клетками "неправильных" белковых агрегатов может быть преимуществом для выживания

Большинство белков имеют единственный "правильный" способ сворачивания. Обычно неправильно свернутые белки быстро устраняются клеткой. Однако некоторые из них склонны агрегировать в плотные волокнистые скопления — амилоидные бляшки. У людей такое накопление часто является патологическим признаком, как при болезни Альцгеймера или Хантингтона.

Однако неожиданные данные показали, что образование амилоидов может быть полезно для клеток в определенных условиях. Ученые провели скрининг для выявления дрожжевых прионов — белков, способных неправильно сворачиваться таким образом, что это индуцирует аналогичное сворачивание других молекул, приводя к образованию амилоидов. Скрининг выявил 66 кандидатов, но исследователи сосредоточились на особенно интересном белке Mod5.

Фермент Mod5 в норме отвечает за введение химических модификаций в молекулы транспортной РНК, которые регулируют синтез новых белков. Исследователи показали, что его также можно индуцировать к сборке в амилоидные агрегаты. Это неправильное сворачивание также "заразно": введение амилоидов Mod5 в дрожжевые клетки, экспрессирующие только растворимую форму белка (клетки [mod-]), приводило к появлению клеток, производящих агрегирующую прионную форму Mod5 (клетки [MOD+]).

Этот сдвиг оказался физиологически значимым. Mod5 в норме использует химическое соединение DMAPP, которое также задействовано в производстве мембранного липида эргостерола. Следовательно, пониженный уровень функционального Mod5 в клетках [MOD+] оставляет больше DMAPP доступным для производства эргостерола. "Клетки [MOD+] могут иметь более толстые клеточные мембраны, что защищало бы дрожжевые клетки от воздействия противогрибковых препаратов", — говорит Танака. Несколько экспериментов подтвердили этот защитный эффект: клетки [MOD+], образующие прионы, оказались более устойчивыми к противогрибковым агентам, таким как флуконазол, чем их растворимые аналоги [mod-].

Эта устойчивость имеет свою цену. "Дрожжи [mod-] имеют преимущество в росте в отсутствие противогрибковых препаратов", — отмечает Танака. Таким образом, состояние [mod-] является предпочтительным, если только наличие лекарств не делает сниженную скорость роста единственной альтернативой отравлению. Эти результаты демонстрируют неожиданную функциональную важность "неправильного" сворачивания белков. Танака отмечает, что есть даже данные, позволяющие предположить, что амилоиды, образующиеся при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях, могут накапливаться как часть защитного механизма, запускаемого клеточным стрессом.

Будущие исследования должны раскрыть больше деталей о том, как запускается и регулируется этот удивительный защитный механизм. "Мы хотели бы больше узнать о том, как агрегация белков может регулировать клеточный ответ на стресс", — говорит Танака.