Блокада клеточной утилизации отходов: как белковые агрегаты нарушают молекулярный баланс клетки
Ученые из Института биохимии Макса Планка (MPI) в Мартинсриде показали на модели дрожжей, что специфические белковые агрегаты блокируют важный путь деградации дефектных белков, нарушая хрупкий молекулярный баланс клетки. Результаты исследования опубликованы в журнале Cell.
Белковые агрегаты в клетках могут вызывать тяжелые заболевания, такие как болезнь Хантингтона. Массивные двигательные расстройства при этом заболевании, вероятно, вызваны агрегатами специфических полиглутаминовых (polyQ) белков. Ученые под руководством Ф.-Ульриха Хартла показали, как эти агрегаты серьезно нарушают клеточный гомеостаз.
Клеточный баланс
Весь набор клеточных белков — протеом — определяется тонким балансом между производством и деградацией белков. Ключевыми помощниками здесь являются молекулярные шапероны, которые помогают белкам правильно сворачиваться или направляют их на деградацию при необратимом нарушении укладки.
Команда Хартла продемонстрировала, что агрегаты polyQ в дрожжах в первую очередь влияют на шаперон Sis1p. Эта молекула функционирует как клеточный шаттл: она транспортирует неправильно свернутые белки из цитозоля в ядро клетки, где они деградируют. Вредные бляшки polyQ блокируют этот процесс, перехватывая Sis1p.
«В результате в клетке накапливаются неправильно свернутые белки, что может способствовать токсичности агрегатов polyQ», — сказал Сэ-Хун Пак, ученый из MPI и первый автор исследования.
Аналогичные процессы могут происходить при polyQ-болезнях у человека. В клетках млекопитающих неправильно свернутые белки также транспортируются из цитозоля в ядро. Здесь шаперон DnajB1 играет роль, аналогичную Sis1p в дрожжевой модели.
Вопреки преобладающему мнению, команда Хартла предполагает, что этот путь деградации является наиболее важным средством очистки клеточного интерьера от неправильно свернутых белков. Дальнейшие исследования покажут, в какой степени эти фундаментальные процессы играют роль в образовании патогенных белковых бляшек.