Мутантные прионы помогают клеткам бороться с вредным сворачиванием белков

Клубки неправильно свернутых белков — главные подозреваемые в развитии многих неврологических заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона и Крейтцфельдта-Якоба. Эти болезни разрушительны и неизлечимы, но биологи из Университета Брауна обнаружили, что клетки могут сами исправить проблему с небольшой помощью. Это открытие предполагает, что для разработки терапии против неправильного сворачивания белков существует больше возможностей, чем считалось ранее.

«Есть несколько этапов, на которые можно воздействовать», — сказала Сюзанна ДиСальво, ведущий автор статьи, опубликованной 20 марта в Nature Structural and Molecular Biology.

В исследовании команда под руководством Триши Серио объясняет, как два разных полезных мутантных приона в дрожжах смогли предотвратить размножение вредных агрегатов неправильно свернутых белков. В клетках есть внутренняя система контроля качества для разрушения и повторного сворачивания дефектных белков, но при болезнях она может быть перегружена. ДиСальво первой наблюдала, что мутанты действуют на разных стадиях, чтобы склонить баланс в пользу клеток и помочь им справиться с проблемой.

Серио отмечает, что молекулярные механизмы, по-видимому, объясняют, как похожие мутанты решают проблему неправильного сворачивания у млекопитающих, включая людей. Это явление было плохо изучено и никогда не использовалось для разработки успешной терапии.

Процесс неправильного сворачивания уязвим

До сих пор большинство ученых полагало, что остановить лавинообразное неправильное сворачивание можно только в самом начале, и предполагало, что мутанты блокируют этот первый шаг, удерживая белок в безвредной форме. Работа ДиСальво показывает, что есть много возможностей на протяжении всего процесса, когда даже слабое вмешательство может дать клеткам то, что нужно для получения преимущества.

«Один из самых важных выводов работы Сюзанны: если вы даже слегка помешаете этому процессу, клетка сможет с ним справиться и избавиться от него», — сказала Серио. «Догма в этой области заключалась в том, что эти конформации настолько аномальны, что клетка не может их разрешить. Но мы обнаружили, что процесс неправильного сворачивания настолько эффективен, что клетки не успевают за ним. Если сделать его даже немного менее эффективным, клетка сможет избавиться от патологического состояния».

Один мутантный прион, Q24R, мешает неправильно свернутым белкам агрегировать в вредные скопления. Другой полезный мутантный прион, известный как G58D, помогает клетке, ускоряя ее способность разворачивать и повторно сворачивать дефектные белки.

Эксперименты ДиСальво показали, как мутанты и клетки работают вместе. Клетки излечивались только тогда, когда она добавляла мутант и позволяла работать собственной системе контроля качества клетки. Например, добавление мутанта G58D могло излечить клетку от инфекции прионом Sup35, но если нарушалась система контроля качества клетки, то G58D не работал.

Результаты показывают важность глубокого изучения молекулярных сетей. «Эти результаты — отличный пример силы исследований на системном уровне», — сказал Стефан Маас из NIH. «Показав, как два полезных мутанта излечивают клетку от прионов, это исследование выявило, что небольшие изменения, примененные к разным компонентам молекулярной сети, могут кардинально изменить исход для клетки. Эти новые идеи могут привести к новым стратегиям профилактики или лечения расстройств, связанных с отложением белков».

Однако эти стратегии могут потребовать превращения белков в таблетки. Серио отметила, что хотя полезные мутантные прионы в природе обеспечивают устойчивость к прионной инфекции, они не были успешны в обращении уже установившейся инфекции, потому что устойчивая доставка в организм слишком сложна. Тем не менее, миметик малой молекулы, если его разработать, мог бы более эффективно воздействовать на инфицированные ткани в течение более длительного периода, чтобы замедлить или даже обратить вспять прогрессирование болезни.

В статье исследователи заключают: «Системный подход к вмешательству в прионные процессы представляет собой потенциально перспективное направление для изучения будущих методов терапии».