Как клеточные механизмы маркируют белки для деградации

Белки — молекулярные рабочие лошадки клетки, но критически важно точно контролировать время их активности. Когда белки выполнили свои задачи, их деградация останавливает ненужные или вредные процессы. Для контроля используется метка — убиквитин, которая присоединяется к нежелательным белкам, помечая их на разрушение. Хотя было известно, что сложные молекулярные машины присоединяют убиквитин, механизм этого процесса оставался неясным. Исследователи из Института биохимии Макса Планка (MPIB) в сотрудничестве с Университетом Невады в Лас-Вегасе раскрыли эти механизмы и опубликовали результаты в журнале Nature.

Многие клеточные процессы, такие как иммунный ответ или деление клетки, зависят от последовательной работы множества белков. Для правильного функционирования клетки белки должны быть деградированы после завершения работы. Если болезнетворные мутации блокируют своевременную деградацию, белки могут функционировать в неподходящее время, что приводит к заболеваниям, включая рак, болезни сердца и нарушения развития.

Контроль деградации белков

Клетки разрушают белки, помечая нежелательные молекулы белком убиквитином. Этот процесс, убиквитинилирование, осуществляют молекулярные машины — E3 лигазы. Важно, чтобы сами E3 лигазы включались и выключались в клетке в нужном месте и в нужное время. "Включателем" для примерно трети всех E3 лигаз служит небольшой белок, похожий на убиквитин, — NEDD8.

NEDD8 контролирует выключение других белков

Хотя отдельные компоненты этих машин деградации были известны, оставалось неясным, как NEDD8 активирует E3 лигазы и позволяет пометить белок-мишень убиквитином. "Это особенно важно, потому что существуют препараты в клинических испытаниях против рака, которые блокируют NEDD8, а некоторые инфекционные бактерии манипулируют NEDD8, чтобы нарушить клеточные процессы", — говорит Бренда Шульман, руководитель отдела молекулярных машин и сигнализации MPIB.

Её команда расшифровала молекулярные механизмы этого убиквитинилирования. "Мы исследовали механизм действия E3 лигазы, активируемой NEDD8. Мы обнаружили, как NEDD8 заставляет молекулярную машину E3 доставлять метку убиквитина к своим целям. Это ключ к своевременному выключению белков, когда они больше не нужны клетке", — поясняет Шульман.

С помощью химических методов и криоэлектронной микроскопии учёным удалось визуализировать важную E3 лигазу, активированную NEDD8, в процессе убиквитинилирования. "Для этого мы детально изучили каждый этап процесса маркировки. Естественный процесс происходит за доли секунды, после чего молекулярная машина распадается. Захват этого в норме кратковременного состояния был особенно сложной задачей", — объясняет первый автор исследования Кхивун Бэк.

Молекулярные машины E3 лигаз контролируют множество клеточных процессов. "Расшифрованный механизм не только объясняет нормальный процесс и то, что идёт не так при некоторых раках, где мутации мешают работе машины E3, но также может служить руководством для разработки терапий, направленных на маркировку нежелательных белков убиквитином. Мы надеемся, что в долгосрочной перспективе это поможет деградировать белки, вызывающие рак", — говорит Шульман.