Учёные определили 3D-структуру B-клеточного рецептора IgM-типа
B-лимфоциты покрыты антигенными рецепторами, которые распознают патогены, такие как бактерии и вирусы. Связывание рецептора с антигеном активирует B-клетку и запускает выработку антител, что критически важно для иммунной защиты, в том числе от инфекций вроде COVID-19. Вакцины действуют, активируя эти рецепторы.
Международная команда исследователей из кластера передового опыта CIBSS Университета Фрайбурга и Гарвардской медицинской школы впервые опубликовала точную молекулярную структуру B-клеточного рецептора IgM-типа. Результаты указывают, что рецептор взаимодействует с другими молекулами на поверхности клетки, контролируя передачу сигнала. Исследование опубликовано в Nature.
Связь сигнальных субъединиц с иммуноглобулином
B-клеточный рецептор состоит из мембраносвязанного антитела и двух меньших белков — Ig альфа и Ig бета. Эти субъединицы передают сигнал внутрь клетки при связывании патогена. "Точно было неизвестно, как эти сигнальные субъединицы связаны с иммуноглобулином", — говорит профессор Михаэль Рет, изучающий рецептор более 30 лет.
"Долгое время у нас не было технических возможностей для изучения структуры мембранных белков. Теперь криоэлектронная микроскопия позволила получить высокодетальное изображение B-клеточного рецептора", — отмечает Рет.
При криоэлектронной микроскопии образец быстро охлаждается до -183 °C, что снижает движение молекул и предотвращает образование кристаллов льда, разрушающих структуру белка. Это позволяет достичь разрешения, многократно превышающего другие электронно-микроскопические методы.
В данной работе учёные достигли разрешения 3.3 ангстрема (ширина нескольких атомов). Они совместили сотни тысяч изображений полного рецептора с изображениями усечённой версии, лишённой двух гибких областей, и вычислили полную трёхмерную структуру на компьютере.
Симметричное мембранное антитело связывается только с одной стороны
Ключевая особенность трёхмерной структуры — симметричное мембранное антитело связывается с Ig альфа и Ig бета только с одной стороны, образуя асимметричный комплекс. Эта асимметрия похожа на структуру T-клеточного рецептора, впервые определённую в 2019 году.
"Удивительно, что оба типа антигенных рецепторов образуют асимметричные комплексы, — объясняет Рет. — Это позволяет предположить, что определённая нами структура является частью более крупного рецепторного комплекса и взаимодействует с другими молекулами на поверхности B-клетки".
Такие крупные структуры, удерживаемые слабыми силами, пока нельзя изучить методами вроде криоэлектронной микроскопии. Однако новая структура предоставляет дополнительные доказательства такого взаимодействия: она показывает, что внешняя сторона рецептора содержит консервативные аминокислоты. Аминокислоты называют консервативными, если они почти не меняются в ходе эволюции и идентичны у рецепторов разных организмов.
"Наличие консервативных аминокислот, направленных наружу, предполагает, что IgM B-клеточный рецептор имеет дополнительные партнёры для связывания, — говорит Рет. — Другими словами, мы пока знаем только часть машины. Теперь мы хотим идентифицировать другие строительные блоки и определить, как они влияют на передачу сигнала".
Эти дополнительные блоки могут объяснить, как рецептор обычно поддерживается в неактивном состоянии и активируется только при связывании антигена. "Это станет одной из следующих важных задач в изучении адаптивного иммунитета, — резюмирует Рет. — Более глубокое понимание активации B-клеток также может помочь улучшить разработку вакцин или понять механизмы образования лимфом, при которых B-клеточный рецептор активируется неконтролируемо".