Химики раскрыли структуру белка гриппа B

Команда химиков из MIT обнаружила структуру ключевого белка гриппа. Это открытие может помочь в разработке лекарств, блокирующих этот белок и предотвращающих распространение вируса.

Белок, известный как BM2, является протонным каналом, который контролирует кислотность внутри вируса, помогая ему высвобождать свой генетический материал внутри инфицированных клеток.

"Если вы можете заблокировать этот протонный канал, у вас есть способ подавить инфекцию гриппа", — говорит Мэй Хонг, профессор химии MIT и старший автор исследования. — "Наличие атомарной структуры этого белка — это именно то, что нужно химикам-фармацевтам для начала разработки малых молекул, способных его блокировать".

Ведущий автор статьи, опубликованной в Nature Structural and Molecular Biology, — аспирант MIT Венката Мандала.

Атомное разрешение

Существует три класса вируса гриппа — A, B и C, — каждый из которых производит свою версию белка M2. M2 — это ионный канал, переносящий протоны через внешнюю мембрану вируса (липидную оболочку). Эти протоны обычно поступают в вирус, повышая кислотность его внутренней среды. Это помогает вирусу сливать свою липидную оболочку с мембраной клеточной структуры (эндосомы), позволяя высвободить ДНК в инфицированную клетку.

До сих пор большинство структурных исследований белка M2 были сосредоточены на версии, обнаруженной в гриппе A. В этом исследовании учёные изучили версию M2, найденную в вирусах гриппа B. В этом сезоне грипп B был необычно доминирующим, составляя 67% всех случаев гриппа, зарегистрированных CDC США с сентября.

Версии M2 для A и B значительно различаются по аминокислотной последовательности. Одно ключевое отличие: канал BM2 может пропускать протоны в обоих направлениях, тогда как канал AM2 — только внутрь вирусной оболочки.

Для исследования структуры BM2 учёные встроили его в липидный бислой и использовали ЯМР-спектроскопию для анализа структуры с атомарным разрешением.

Канал M2 состоит из четырёх спиралей, проходящих параллельно через мембрану. Наклон этих спиралей меняется в зависимости от pH среды:

• При высоком pH (низкая кислотность) спирали наклонены примерно на 14°, и канал закрыт.
• При снижении pH (повышении кислотности) наклон увеличивается до ~20°, канал открывается, как ножницы. Это движение создаёт больше пространства между спиралями и позволяет большему количеству воды проникнуть в канал.

В отличие от канала AM2, канал BM2 имеет дополнительный гистидин на конце, обращённом к вириону. Команда MIT полагает, что это объясняет, почему протоны могут течь через канал в обоих направлениях.

Блокировка канала

Теперь, когда известна структура как открытого, так и закрытого состояний канала BM2, можно искать способы его блокировки. Прецедент уже есть: амантадин и римантадин, используемые для лечения гриппа A, работают, вклиниваясь в пору канала AM2 и прекращая поток протонов. Однако эти препараты не действуют на канал BM2.

Исследовательская группа Хонг также изучает другую функцию BM2 — создание кривизны липидных мембран для высвобождения дочерних вирусов из клеток. Предварительные данные указывают, что часть белка, выступающая из мембраны, образует бета-слой, который играет роль в индуцировании искривления мембраны внутрь.