«Устойчивости не существует»: почему идеальных антибиотиков не будет и что может их заменить

Угроза антибиотикорезистентности растёт, ставя под вопрос нашу способность лечить инфекции. Кажется логичным ответить на этот кризис разработкой новых антибиотиков, которые убивали бы бактерии без побочных эффектов и к которым невозможно было бы развить устойчивость. Однако создать такой препарат до сих пор не удалось.

Эволюционная история устойчивости

Большинство современных антибиотиков — это модифицированные продукты микроорганизмов, существующих миллионы лет. Основной их источник — почва, где производители антибиотиков живут в тесных сообществах с другими бактериями. Это значит, что у соседей были миллионы лет, чтобы выработать защиту от их действия.

Резистентность — очень старое явление, существовавшее задолго до начала клинического использования антибиотиков. Например, секвенирование генома бактериального штамма, выделенного у солдата, погибшего от дизентерии во время Первой мировой войны, показало его устойчивость к пенициллину и эритромицину, хотя эти препараты начали применять гораздо позже. Более того, гены, очень похожие на современные гены устойчивости, обнаружены в образцах льда возрастом 30 000 лет.

Это объясняет, почему устойчивость к лекарствам развивается так быстро. Кроме того, в определённых условиях бактерии могут «изобрести» устойчивость с нуля, без заимствования готовых генов, накапливая мутации при длительном воздействии антибиотика.

Многие антибиотики атакуют бактериальные структуры, которые кодируются не одним геном, а создаются сложными биосинтетическими путями. Например, клеточная стенка бактерий производится с участием молекулы Липид II. Этот процесс — популярная мишень для антибиотиков, таких как ванкомицин, который связывается с Липидом II и останавливает строительство стенки.

Когда ванкомицин открыли в 1950-х, его считали «устойчивости не существует», так как молекула Липида II производится серией ферментов и не может быть изменена простой мутацией. Однако к 1980-м появились устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE), ставшие одними из новых «супербактерий». Оказалось, что эти бактерии «научились» производить слегка изменённую форму Липида II, к которой антибиотик не может прикрепиться.

Препараты, не поддающиеся эволюции?

Этот пример показывает, что эволюции нужно лишь время и давление отбора, чтобы найти бактерии, лучше всего приспособленные к новым условиям. Принцип «выживания наиболее приспособленных» работает и здесь.

Значит ли это, что мы обречены? Похоже, мы вряд ли когда-нибудь найдём антибиотик, к которому совершенно невозможно развить устойчивость. Это не значит, что поиски следует прекращать — новые перспективные соединения открывают, и они помогут сдержать волну резистентности на время.

Но для по-настоящему «эволюционно-устойчивого» подхода, возможно, нужно искать в другом месте. Одно из многообещающих направлений — «противовирулентные препараты». Вместо того чтобы убивать бактерии, они лишь обезоруживают их, блокируя способность вызывать болезнь. Поскольку бактерии могут выживать в присутствии таких препаратов, считается, что давление отбора для развития устойчивости к ним будет слабым или отсутствовать.

Кроме того, очевидное решение — сокращение использования антибиотиков. Этого можно достичь за счёт более жёсткого регулирования, особенно в сельском хозяйстве, а также за счёт снижения потребности в них. Улучшение гигиены в больницах, повышение уровня санитарии, лучшее питание и разработка вакцин исторически внесли огромный вклад в борьбу с бактериями. В будущем эти меры останутся не менее важными, чем поиск новых антибиотиков.