Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β)

Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) — это мультифункциональный цитокин, впервые выделенный из тромбоцитов в 1980-х годах. Своё название он получил благодаря первоначально обнаруженной способности стимулировать рост и вызывать трансформацию клеток в культуре (in vitro).

В норме TGF-β является ключевым регулятором множества клеточных процессов:

Высокие концентрации TGF-β обнаруживаются в тромбоцитах и костной ткани, а in vitro его способны продуцировать клетки многих типов. В организме он играет важнейшую роль в заживлении ран и восстановлении тканей после повреждения, так как в физиологических концентрациях координирует выработку профиброгенных медиаторов.

Изоформы и активация

У млекопитающих известны три изоформы TGF-β (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3), чьи биологические свойства очень схожи. Наиболее изученной является TGF-β1.

  1. Синтез: TGF-β1 синтезируется в виде неактивного предшественника. Путём протеолитического расщепления из него образуется активный пептидный фрагмент (белок массой 25 кДа) и так называемый латентно-ассоциированный белок (LAP).
  2. Латентный комплекс: Активный TGF-β остаётся нековалентно связанным с LAP, образуя малый латентный комплекс. LAP, вероятно, выполняет функцию рецептора для интегринов. Этот комплекс не может связываться с клеточными рецепторами и биологически неактивен.
  3. Активация: Высвобождение активной молекулы TGF-β из комплекса с LAP может запускаться различными факторами:
    • Повышение температуры или изменение pH.
    • Действие ферментов (например, плазмина).
    • Взаимодействие с клеточной поверхностью или компонентами внеклеточного матрикса (ВКМ).

Внеклеточный матрикс служит основным резервуаром для латентного TGF-β в тканях. Его активность также регулируется малыми протеогликанами ВКМ — декорином и бигликаном, которые выступают его естественными ингибиторами.

Роль в патологии

В настоящее время TGF-β рассматривается как основной профиброгенный фактор роста, осуществляющий паракринную и аутокринную регуляцию процесса фиброгенеза (образования соединительной ткани).

Современный контекст

Современные исследования значительно расширили понимание роли TGF-β. Помимо своей ключевой роли в фиброзе (патологическом рубцевании) органов (лёгких, печени, почек, сердца), дисрегуляция сигнального пути TGF-β напрямую связана с развитием:

  • Аутоиммунных заболеваний (где он может выступать и как супрессор, и как активатор иммунитета в зависимости от контекста).
  • Метастазирования рака (TGF-β может подавлять опухоль на ранних стадиях, но на поздних — стимулировать эпителиально-мезенхимальный переход, инвазию и метастазирование).
  • Синдрома Марфана и других заболеваний соединительной ткани, связанных с мутациями в генах компонентов его сигнального пути (например, рецепторов).

Терапевтическое ингибирование пути TGF-β является активным направлением разработки лекарств для лечения фиброза и некоторых видов рака.