Новые детали регуляции генов: как P-TEFb ставит "молекулярные метки"

Учёные из Института молекулярной физиологии Макса Планка в Дортмунде раскрыли детальный механизм работы фермента P-TEFb — ключевого регулятора транскрипции.

Роль P-TEFb и CTD

При считывании генетической информации с ДНК фермент РНК-полимераза II переводит её в молекулы РНК. Важную роль играет C-концевой домен (CTD) полимеразы, который получает инструкции о том, как следует копировать и обрабатывать генетический код. Фермент P-TEFb присоединяет к определённым позициям внутри CTD молекулярные сообщения в виде фосфатных остатков.

Ключевые открытия

Исследователи под руководством Маттиаса Гейера обнаружили паттерн, по которому P-TEFb осуществляет фосфорилирование, и как существующие метки влияют на активность фермента.

• Опровергнут "учебный" принцип: Ранее считалось, что P-TEFb может фосфорилировать серины в позициях 2 и 5 в пределах повторяющегося мотива из семи аминокислот. Оказалось, что фермент не может фосфорилировать позицию 2 вообще, а позицию 5 — только если позиция 2 ещё не содержит фосфатного остатка. Создать комбинацию фосфатов в позициях 2 и 5 невозможно.
• Обнаружен "усилитель" активности: Активность P-TEFb увеличивается в четыре раза, если серин в позиции 7 уже предварительно фосфорилирован. Причина этого явления пока неизвестна.

Эволюционная значимость и "коды"

CTD — эволюционно древний компонент РНК-полимеразы II. У человека он состоит из 52 последовательных повторов мотива из семи аминокислот. Большинство этих аминокислот могут быть модифицированы фосфатными группами, что создаёт обширные возможности для кодирования и передачи информации.

Учёные предполагают, что таким образом могут обмениваться сообщениями между считывающим ферментом и гистонами — упаковочными белками ДНК, которые сами несут химические метки ("гистоновый код"). Во время процесса транскрипции гистоны находятся в непосредственной близости от CTD, что облегчает поток информации.

Медицинское значение

Молекулярные сообщения, которые вносит P-TEFb, важны не только для регуляции генов в здоровом организме, но и играют роль в ряде заболеваний, включая некоторые виды рака, болезни сердечной мышцы и ВИЧ.

• Пример ВИЧ: Вирус иммунодефицита человека эксплуатирует фермент P-TEFb для ускоренного считывания генетического кода, заставляя клетку как можно быстрее начать производство вирусных белков.

Детальное понимание работы P-TEFb необходимо для изучения механизмов этих заболеваний. Данное исследование — самое подробное на сегодняшний день о функционировании этого фермента. Учёным удалось проанализировать фосфатные паттерны с помощью генетически модифицированных молекул РНК-полимеразы II с заданными свойствами.