Создано «живое лекарство» для борьбы с устойчивыми к антибиотикам инфекциями лёгких
Исследователи разработали первое «живое лекарство» для лечения инфекций лёгких. Лечение нацелено на Pseudomonas aeruginosa — бактерию, обладающую природной устойчивостью ко многим антибиотикам и являющуюся частой причиной внутрибольничных инфекций.
Метод основан на использовании модифицированной версии бактерии Mycoplasma pneumoniae. Её лишили способности вызывать болезни и «перепрофилировали» для атаки на P. aeruginosa. Модифицированную бактерию применяют в комбинации с низкими дозами антибиотиков, которые сами по себе неэффективны.
Тесты на мышах показали, что лечение значительно снижает лёгочные инфекции. «Живое лекарство» удвоило выживаемость мышей по сравнению с отсутствием лечения. Однократное введение высокой дозы не показало признаков токсичности в лёгких. После завершения курса лечения врождённая иммунная система очистила организм от модифицированных бактерий за четыре дня.
Результаты опубликованы в журнале Nature Biotechnology. Исследование возглавили учёные из Центра геномной регуляции (CRG) и Pulmobiotics в сотрудничестве с IDIBAPS, Госпиталем Клиник в Барселоне и Институтом агробиотехнологий (IdAB).
Инфекции, вызываемые P. aeruginosa, трудно поддаются лечению, так как бактерии образуют биоплёнки. Эти структуры прикрепляются к поверхностям в организме, создавая непроницаемые барьеры для антибиотиков.
Биоплёнки P. aeruginosa могут расти на поверхности эндотрахеальных трубок, которые используют пациенты в критическом состоянии, нуждающиеся в ИВЛ. Это вызывает вентилятор-ассоциированную пневмонию (ВАП). Ей страдает до одного из четырёх пациентов (9–27%), которым требуется интубация. Среди интубированных из-за тяжёлого COVID-19 заболеваемость превышает 50%. ВАП может увеличить пребывание в реанимации до 13 дней и является причиной смерти до одного из восьми пациентов (9–13%).
Авторы модифицировали M. pneumoniae, чтобы та растворяла биоплёнки, наделив её способностью производить различные молекулы, включая пиоцины — токсины, естественным образом вырабатываемые бактериями для подавления роста штаммов Pseudomonas. Протестировав лечение на биоплёнках, взятых из трубок пациентов в реанимации, учёные обнаружили, что оно проникает через барьер и успешно разрушает биоплёнки.
«Мы разработали таран, который штурмует устойчивые к антибиотикам бактерии. Лечение пробивает бреши в их клеточных стенках, создавая точки входа для антибиотиков. Мы считаем, что это многообещающая новая стратегия для борьбы с ведущей причиной смертности в больницах», — говорит д-р Мария Льюч, соавтор исследования.
С целью применения «живого лекарства» для лечения ВАП исследователи проведут дополнительные тесты перед клиническими испытаниями. Ожидается, что лечение будут вводить с помощью небулайзера.
M. pneumoniae — одна из мельчайших известных бактерий. Д-р Луис Серрано, директор CRG и специалист по синтетической биологии, предложил идею её модификации два десятилетия назад. Относительная простота M. pneumoniae (всего 684 гена и отсутствие клеточной стенки) делает её идеальной платформой для инженерии.
Одно из преимуществ использования M. pneumoniae для лечения респираторных заболеваний — её естественная адаптация к лёгочной ткани. После введения модифицированная бактерия направляется прямо к очагу инфекции, где, подобно временной фабрике, производит терапевтические молекулы.
Исследование открывает путь для создания новых штаммов бактерии для борьбы с другими заболеваниями, такими как рак лёгких или астма.
«Бактерию можно модифицировать различными полезными грузами — цитокинами, нанотелами или дефензинами. Цель — диверсифицировать её арсенал и раскрыть полный потенциал в лечении сложных заболеваний», — говорит д-р Луис Серрано.
Кроме того, команда д-ра Серрано использует синтетическую биологию для создания новых белков, доставляемых M. pneumoniae, чтобы бороться с воспалением при инфекциях P. aeruginosa. Хотя воспаление — естественная реакция на инфекцию, чрезмерное или длительное воспаление повреждает лёгочную ткань.
В исследовании, опубликованном в Molecular Systems Biology, с помощью программ ModelX и FoldX были созданы новые версии противовоспалительного цитокина IL-10, оптимизированные для лечения. Они эффективнее производились и обладали более высоким сродством, что позволяло снизить дозу.
Штаммы M. pneumoniae, экспрессирующие новые цитокины, протестировали на мышах с острой инфекцией P. aeruginosa. Сконструированные версии IL-10 были значительно эффективнее «дикого» типа в снижении воспаления.
«Живые биопрепараты, такие как M. pneumoniae, — идеальные средства для преодоления традиционных ограничений цитокинов. Другие лёгочные заболевания, такие как астма или фиброз, также могут получить пользу от этого подхода», — отмечает д-р Ариадна Монтеро Блай, соавтор исследования.