Бактериальный патоген должен балансировать между колонизацией дыхательных путей и развитием устойчивости к антибиотикам
Бактерия Pseudomonas aeruginosa при заражении легких сталкивается с дилеммой: распространяться по поверхности легкого или образовывать защитные биопленки для устойчивости к антибиотикам. Этот патоген — одна из главных причин внутрибольничных инфекций, вызывающая длительные, устойчивые к лечению повреждения у пациентов с муковисцидозом, ХОБЛ или бронхоэктазами.
Для выживания в тяжелых условиях P. aeruginosa образует биопленки — скопления бактерий в самообразованной матрице, которая обеспечивает защиту от антибиотиков. Однако это ограничивает подвижность бактерий, их способность находить питательные вещества и эффективно распространяться.
Исследование группы Александра Перса в Институте глобального здоровья EPFL, опубликованное в Nature Microbiology, раскрыло, как бактерия управляет этим компромиссом, переключаясь между образованием биопленок и подвижным «планктонным» состоянием в зависимости от давления среды.
Моделирование среды инфекции для наблюдения за бактериями
Исследователи выращивали бактерии на моделях тканей, покрытых слизью и имитирующих человеческие легкие («органоиды»). Они использовали метод высокопроизводительного скрининга — секвенирование вставок транспозонов (Tn-seq) — в сочетании с метаболическим моделированием и визуализацией в реальном времени.
С помощью Tn-seq были идентифицированы гены, важные для выживания бактерии в разных условиях: для колонизации слизистой оболочки и для толерантности к антибиотикам. Вычислительное моделирование помогло определить точные метаболические пути, на которые полагается P. aeruginosa во время инфекции.
Поиск правильного баланса
Исследование показало, что P. aeruginosa адаптируется к слизи легких, используя сахара и лактат — питательные вещества, обильные в инфицированных легких. Однако для выживания в слизи бактерии также необходимо синтезировать менее доступные, но важные вещества, такие как аминокислоты. Эта метаболическая независимость помогает бактерии процветать на ранних стадиях инфекции.
Команда обнаружила, что образование биопленки создает «метаболическую нагрузку»: производство липкой матрицы, скрепляющей биопленку, потребляет ресурсы и замедляет способность бактерий к распространению. В экспериментах бактерии, не способные образовывать биопленки, распространялись эффективнее, но становились уязвимыми к антибиотикам. Это новое понимание метаболических затрат на образование биопленок объясняет, как бактерия балансирует между ростом и устойчивостью к антибиотикам.
Новые пути для исследований
Это открытие открывает путь для изучения новых стратегий лечения. Если найти способ нарушить способность бактерий образовывать биопленки, не давая им больше возможностей для распространения, это может сделать их более уязвимыми к существующим методам лечения. Терапии, нацеленные на метаболические пути бактерий, также могут оказаться эффективными.
Ученые считают, что изучение патогенов, таких как P. aeruginosa, в моделях инфекции, воспроизводящих физиологию человеческих тканей, имеет решающее значение для борьбы с устойчивостью к антибиотикам.
«Устойчивость к антибиотикам станет одной из самых серьезных проблем здравоохранения в этом веке, и P. aeruginosa вносит в это значительный вклад», — говорит Лукас Мейреллес, руководивший исследованием. — «Используя тканевую инженерию для воспроизведения среды дыхательных путей в лаборатории, мы стремимся лучше понять физиологию этого патогена. Мы надеемся, что это откроет ранее неизвестные мишени для борьбы с этими инфекциями».