Время (и PPAR-бета/дельта) лечит все раны
Кожа млекопитающих требует постоянного поддержания, но как клетки кожи понимают, когда и с какой скоростью им нужно делиться? В выпуске Journal of Cell Biology от 23 марта 2009 года Нгуан Сун Тан и его коллеги показали, что фибробласты кожи используют белок PPARβ/δ, чтобы эпителиальные клетки над ними не пролиферировали слишком быстро. Их результаты подчеркивают, насколько важна коммуникация между разными типами клеток для поддержания кожи как барьера.
Кожа состоит из двух основных слоев: дермы (фибробласты) и эпидермиса (кератиноциты). Между ними происходит обмен сигналами. PPARβ/δ — ядерный гормональный рецептор, важный для здоровья кожи, но его точная функция оставалась спорной.
У мышей без PPARβ/δ клетки эпидермиса после ранения пролиферируют избыточно. Однако культивируемые кератиноциты от таких мышей не делятся быстрее и даже более склонны к апоптозу. Это несоответствие намекнуло, что PPARβ/δ может регулировать межклеточную коммуникацию: гиперпролиферация в организме может быть вызвана ошибочными сигналами от клеток дермы.
Для дальнейшего изучения авторы использовали органотипические культуры кожи (OTCs) — трёхмерную модель, где фибробласты помещаются в гель, а сверху высеваются кератиноциты, формируя структуру, похожую на настоящую кожу.
Исследование Чонга и коллег показало, что фибробласты с дефицитом PPARβ/δ заставляли нормальные кератиноциты в OTCs чрезмерно делиться, выделяя повышенные дозы факторов роста. Это происходило в ответ на цитокин IL-1, выделяемый кератиноцитами, что подчеркивает взаимность сигналов. Блокирование либо сигнала IL-1, либо факторов роста возвращало OTCs к норме.
Выяснилось, что PPARβ/δ стимулирует выработку белка sIL-1ra, который ингибирует сигнальный путь IL-1, конкурируя за рецептор. В норме это снижает сигнал IL-1 для фибробластов и, как следствие, их ответный сигнал факторами роста кератиноцитам. В отсутствие PPARβ/δ фибробласты продолжают стимулировать деление кератиноцитов. У мышей-нокаутов после ранения также было меньше sIL-1ra и больше стимулирующих эпидермис факторов роста.
«Пролиферация важна на ранних стадиях заживления ран, — объясняет Тан. — Но избыточная пролиферация нехороша: это может привести к гипертрофическим рубцам».
Это также может быть критически важно для предотвращения развития опухолей. Существуют противоречивые данные о том, способствует ли PPARβ/δ развитию эпителиальных раков или подавляет их. Группа Тана уже обнаружила, что фибробласты без этого белка могут усиливать пролиферацию клеток плоскоклеточной карциномы.
«Фибробласты часто играют важную роль, общаясь с эпителиальными клетками, — говорит Тан. — Но изучение этих сетей было очень сложным. Нам удалось показать, как один конкретный ядерный фактор в фибробластах может оказывать широкое воздействие на ткань».