Т-клетки используют силу для уничтожения раковых клеток
Цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры) — часть иммунной защиты — находят и уничтожают инфицированные или раковые клетки. Этот процесс важен для защиты организма от болезней.
Эти специализированные иммунные клетки вооружены литическими гранулами, содержащими два ключевых компонента для атаки: перфорин (белки, пробивающие отверстия в клетках-мишенях) и гранзимы (которые проникают через эти отверстия и убивают патогенные клетки).
Т-клетки тесно примыкают к целевым больным клеткам, образуя тесный контакт между ними — «цитотоксический иммунологический синапс».
Исследовательская группа из Узла EMBL Australia в области науки об отдельных молекулах в UNSW Sydney обнаружила, что механические силы, генерируемые Т-клетками, влияют на эффективность пробивания перфорином мембран опухолевых клеток. В статье, опубликованной в Developmental Cell, они описывают взаимодействие клеток и интеграцию сил как на передней, так и на задней части клетки.
Исследователи обнаружили физические силы внутри Т-клеток, которые продвигают литические гранулы к иммунологическому синапсу, где высвобождается их содержимое. Эти силы также позволяют Т-клеткам захватывать участки мембраны раковой клетки, где мембраны обеих клеток растягиваются и деформируются.
«Было очень интересно обнаружить, что, помимо механического натяжения и биохимической конфигурации, форма мембраны клетки-мишени играет важную роль в уничтожении раковых клеток, опосредованном Т-клетками», — сказал соавтор исследования доктор Дарьян Кемпе.
Растягивая и изгибая мембраны опухолевых клеток в определённом направлении, Т-клетки облегчали перфорину пробивание, но только если мембраны были изогнуты в правильном направлении.
Предпочтение к мембранам с положительной кривизной
Используя линии клеток меланомы человека, исследователи показали, что перфорин предпочтительно перфорирует мембраны опухолевых клеток с положительной (внешней) кривизной, а не с отрицательной (внутренней). Авторы полагают, что это предпочтение обеспечивает доставку смертоносного содержимого к цели и может быть дополнительным уровнем защиты самих Т-клеток от их собственной атаки.
«Когда гранулы прибывают, их содержимое высвобождается в этой области мембраны с очень высокой кривизной. То, что существовало предпочтение между положительно и отрицательно изогнутыми мембранами, было совершенно неожиданно», — сказал старший автор и руководитель группы, адъюнкт-профессор Мате Биро.
Измерение механических свойств клеток
Биро отметил, что большинство экспериментов основывались на тонких биофизических анализах с линиями раковых клеток и Т-клетками, выделенными из крови здоровых доноров и мышей. Они использовали высокоточные микрофлюидные насосы, компьютерные микроманипуляторы и микропипетки, в которых давление можно было контролировать независимо.
«Этот метод действительно позволяет нам разобрать весь интегрированный процесс, потому что он очень контролируемый. Одна микропипетка захватывает Т-клетку, другая — опухолевую клетку, и мы сводим их в контакт под микроскопом. Мы визуализируем весь цитотоксический процесс. В то же время, поскольку мы контролируем и знаем точное давление внутри каждой микропипетки, мы также можем измерять механические свойства клеток во время их взаимодействия», — сказал Биро.
Это исследование углубляет понимание фундаментальных механизмов, участвующих в уничтожении Т-клетками патогенных или повреждённых клеток в организме. Знание о том, что механические силы также играют роль, когда порообразующие белки, такие как перфорин, пробивают клетки-мишени, может помочь исследователям, изучающим работу этих белков на молекулярном уровне.