Ученые воссоздали древние вирусы для улучшения генной терапии

Исследователи восстановили эволюционную линию адено-ассоциированных вирусов (AAV), чтобы реконструировать древний вирусный частицы, эффективно доставляющий генную терапию в печень, мышцы и сетчатку. Этот подход, описанный 30 июля в Cell Reports, может быть использован для создания нового класса генетических лекарств, более безопасных и мощных, чем существующие.

Проблема современных вирусных векторов

AAV используются как векторы (носители) для доставки терапевтических генов в целевые клетки. Клинические испытания подтвердили безопасность и эффективность этого подхода для лечения наследственной слепоты и гемофилии. Однако используемые AAV выбраны из естественно циркулирующих штаммов, к которым у пациентов может уже быть иммунитет. Это делает их неэффективными для таких пациентов.

Создание векторов, способных обходить иммунную систему хозяина, критически важно для успеха терапии. Но попытки улучшить AAV сталкиваются со сложной структурой вируса: изменение одного белка для улучшения свойств может разрушить целостность всей оболочки.

Эволюционный подход к решению

Чтобы преодолеть эту проблему, команда под руководством Лука Х. Ванденберге из Гарвардской медицинской школы обратилась к эволюционной истории. Под давлением естественного отбора предки AAV претерпели изменения, которые меняли функцию, но сохраняли структурную целостность.

Используя вычислительные методы, ученые проанализировали аминокислотные последовательности современных AAV и предсказали последовательность для белковой оболочки древнего предка. Это позволило реконструировать в лаборатории девять синтетических предшественников AAV, которые сейчас проходят клинические испытания.

Результаты: древний вирус Anc80

Самый древний из реконструированных вирусов, названный Anc80, был протестирован на мышах. Он успешно доставлял гены в печень, мышцы и сетчатку с эффективностью, эквивалентной или превосходящей современные AAV из клинических испытаний. Более того, Anc80 не проявлял токсичности и был менее подвержен иммунному ответу, вызванному современными циркулирующими AAV.

"Наша работа — первая демонстрация полностью синтетического вирусного вектора для генной терапии, созданного с помощью компьютерного моделирования", — говорит Ванденберге.

Безопасность и перспективы

Создание новых инфекционных агентов вызывает вопросы, но исследователи приняли меры безопасности: AAV не вызывают заболеваний, а их механизм репликации отключен перед использованием в терапии.

В будущих исследованиях команда планирует изучить взаимодействие вируса и хозяина в ходе эволюции и продолжить поиск улучшенных векторов для клиники. Они также исследуют потенциал Anc80 для лечения болезней печени и форм слепоты, связанных с сетчаткой.

"Векторы, разработанные в этом исследовании, демонстрируют уникальную и мощную биологию, что оправдывает их рассмотрение для применения в генной терапии", — заключает Ванденберге.